Sunday, November 05, 2006

TROMBOCITOPENIA INDUZIDA PELA HEPARINA

Retorna a pagina principal!TROMBOCITOPENIA INDUZIDA PELA HEPARINA.Decio O. EliasCirurgião Cardiovascular (Cirurgia Cardíaca Pediátrica)Maria Helena L. SouzaPerfusionistaDecio Elias é webmaster do site Perfusion Linedelias@perfline.comArtigo reproduzido com permissão(*) do site de origem.ÍNDICE GERAL Introdução Conceito de TIH Quadro Clínico Condutas Alternativas para a C.E.C. Remoção Seletiva de Plaquetas Circuitos Revestidos e Biocompatíveis Uso de Heparinoides Desfibrinação Conclusões Referências BibliográficasINTRODUÇÃO:Além da anticoagulação de curta duração para a circulação extracorpórea, em determinados grupos de pacientes a heparina pode ser usada em cursos mais prolongados, com a finalidade de prevenir a trombose ou impedir a sua progressão. Indivíduos confinados ao leito por períodos prolongados, convalescentes de grandes cirurgias, portadores de insuficiência cardíaca, de infarto agudo do miocárdio, de tromboses venosas ou de próteses vasculares ou valvares, ou submetidos à angioplastia, frequentemente são submetidos à heparinoterapia prolongada.O uso prolongado da heparina tem sido associado à redução do número de plaquetas circulantes. Essa trombocitopenia na maioria dos casos é assintomática. Entretanto, em determinadas circunstâncias, os pacientes podem apresentar complicações significativas, tanto de natureza hemorrágicas quanto trombóticas. As complicações da trombocitopenia podem ser fatais em até 10% dos pacientes que desenvolvem sintomas [1].Alguns pacientes em uso prolongado de heparina podem necessitar de tratamento cirúrgico. Nesses, a presença de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) acrescenta um considerável fator de risco, em relação à ocorrência de hemorragias e/ou tromboses. Pacientes portadores de TIH assintomática e não diagnosticada, ao receberem novo curso de tratamento com heparina apresentaram complicações de extrema gravidade [2]. A presença de TIH em candidatos à tratamento cirúrgico com emprego de circulação extracorpórea requer protocolos especiais de anticoagulação, para evitar as complicações advindas da exposição repetida à heparina.O presente trabalho tem o objetivo de rever as principais características da TIH e discutir alguns protocolos alternativos de anticoagulação para a realização da circulação extracorpórea, nos portadores de trombocitopenia induzida pela heparina.CONCEITO DE TIHAlguns pacientes submetidos ao uso prolongado de heparina desenvolvem um quadro de trombocitopenia, provavelmente do tipo imune, conhecido como trombocitopenia induzida pela heparina (TIH). Esta síndrome costuma ocorrer 5 a 15 dias após a administração continuada da heparina. Sua incidência ainda não é bem conhecida mas, admite-se que ocorre em 25 a 28% dos indivíduos que usam heparina por vários dias. Alguns estudos demonstram que a heparina de origem bovina produz a síndrome de TIH cinco vêzes mais que a heparina de origem porcina [3,4,5].A TIH se diferencia de outras trombocitopenias de natureza imunológica e induzidas por drogas, pelas seguintes características [4,6,7]:1. Os anticorpos associados à produção da TIH, com frequência desaparecem algumas semanas após a interrupção do uso da heparina;2. A síndrome clínica nem sempre reaparece quando a heparina é novamente administrada ao paciente;3. A continuação do tratamento, algumas vêzes, produz o desaparecimento da síndrome;4. A agregação plaquetária in vitro é paciente-específica;5. Alguns pacientes apresentam tromboses e coagulação intravascular disseminada; e6. Não há resposta favorável à terapia com corticosteroides.A TIH parece estar relacionada ao aparecimento gradual de anticorpos (fração IgG das imunoglobulinas) anti-heparina. Uma parte das moléculas da heparina administrada aos pacientes liga-se à membrana das plaquetas. Os anticorpos anti-heparina atuam sobre as moléculas de heparina incorporadas à membrana das plaquetas. Dessa forma os anticorpos ativam as plaquetas, estimulam a liberação do conteúdo dos grânulos do citoplasma e produzem aglomerados plaquetários [4,8,9].A associação de injúria endotelial de natureza imunológica e a ativação do complemento produzida pela reação dos anticorpos podem propiciar as condições para a adesão de plaquetas e a subsequente formação de trombos.A formação dos aglomerados plaquetários é parte fundamental dos mecanismos de produção da síndrome e, por esta razão, a TIH também é conhecida como Trombose Associada à Heparina (TAH).A TIH pode ser caracterizada como uma resposta imune estimulada pela presença de um complexo de heparina com o fator plaquetário 4 (PF4), que se manifesta clinicamente por trombocitopenia, com ou sem trombose. Os eventos trombóticos nos pacientes com TIH são predominantemente venosos e não arteriais. O desenvolvimento dos anticorpos, contudo, nem sempre resulta em trombocitopenia ou em eventos catastróficos. Os anticorpos, que são dos isotipos IgG, IgM e IgA podem ser facilmente quantificados por um teste ELISA que contém um complexo de heparina e fator plaquetário 4. A formação de anticorpos pode ser reduzida pelo uso da heparina não fracionada ou da heparina de baixo peso molecular [10].Para os pacientes que necessitam anticoagulação e tem anticorpos ao complexo heparina-PF4, existe o danaparoid (Orgaran), um heparinoide de baixo pelo molecular que não reage com os anticorpos e o argatroban, um inibidor específico da trombina.QUADRO CLÍNICONa atualidade são descritos dois tipos distintos de TIH, denominados tipo I e tipo II [11,12]. A trombocitopenia induzida pela heparina do tipo I é leve, ocorre nos primeiros cinco dias de tratamento, em aproximadamente 25% dos pacientes submetidos ao uso prolongado de heparina; este tipo raramente produz sintomas e em geral regride com a continuidade do tratamento. A TIH do tipo II, ao contrário, ocorre de seis a quatorze dias após o início da administração da heparina e está diretamente relacionada à formação de anticorpos dirigidos contra o complexo formado pela heparina com o fator plaquetário 4. O estímulo dos anticorpos sobre o complexo heparina-fator 4, ativa as plaquetas e produz injúria endotelial, capazes de determinar o desenvolvimento de trombose.As manifestações clínicas podem ser ausentes e, nesses casos, o quadro de TIH consiste apenas da trombocitopenia; esta é a forma habitual do aparecimento do tipo I de TIH. A contagem das plaquetas geralmente oscila entre 50.000 e 100.000/ml; contudo, valores de 12.000 plaquetas/ml já foram registrados.O tipo II da TIH pode ser acompanhado de significativas morbidade e mortalidade. Cerca de 20% dos seus portadores apresentam fenômenos trombóticos que podem estar limitados aos vasos cutâneos ou podem acometer os vasos centrais e originar embolias pulmonares ou periféricas. Alguns pacientes apresentam extensas tromboses e coagulação intravascular disseminada. A mortalidade nesse sub-grupo de pacientes pode alcançar 35%. Em determinados pacientes há oclusão intra-operatória imediata das pontes aorto-coronárias, por trombos brancos. Muitos desses apresentam embolia pulmonar fatal, no pós operatório imediato. A confirmação do diagnóstico, em geral, é feita pela detecção de anticorpos antiplaquetas no soro dos indivíduos suspeitos.A resistência à heparina tem sido descrita em pacientes que recebem heparina por tempo prolongado, sem desenvolver trombocitopenia. Este fenômeno também tem sido verificado em pacientes portadores de TIH. Desse modo, a TIH deve também ser considerada no diagnóstico diferencial da resistência à heparina.A presença de trombocitopenia induzida pela heparina constitui contra-indicação absoluta à administração de heparina. Quando estes pacientes necessitam de cirurgia com circulação extracorpórea, a anticoagulação deve ser obtida mediante condutas alternativas, que não incluem a administração da heparina. Ganzer e colaboradores [5] acompanharam 305 pacientes ortopédicos (próteses de joelho e de fêmur) que receberam 5000 UI de heparina não fracionada, por via subcutânea, 3 vêzes ao dia, para a profilaxia de fenômenos trombo-embólicos. Quando o número de plaquetas circulantes reduzia a menos de 50% do valor pré-operatório ou quando surgiam fenômenos trombo-embólicos, os pacientes eram submetidos a um teste de ativação plaquetária induzida pela heparina. Vinte pacientes (6,5%) apresentaram TIH tipo II. Metade dos casos (10 pacientes) com anticorpos presentes no soro (TIH tipo II) desenvolveram complicações trombo-embólicas. Os autores recomendam seguir os pacientes em uso de heparina com frequentes contagens de plaquetas no sangue periférico.Amiral e cols [11] estudaram o efeito de novos anticoagulantes de base carbohidratada desprovidos de efeitos colaterais semelhantes aos da heparina e demonstraram que um pentasacarídeo (SR90107A/ORG31540) não reage com os anticorpos produzidos por pacientes portadores de TIH. Esses dados indicam que o novo produto poderá ser usado em substituição à heparina, nos pacientes de TIH.CONDUTAS ALTERNATIVAS PARA A C.E.C.Não há, até o momento, uma conduta claramente identificada como a mais eficaz para o manuseio da CEC nos portadores de TIH. Quando possível, recomenda-se simplesmente adiar a cirurgia por cerca de 1 a 2 meses. Nesse período os anticorpos anti-heparina desaparecem e a heparinização aguda da CEC não costuma causar reativação do processo de trombocitopenia. Nos pacientes candidatos à revascularização do miocárdio, quando as lesões são favoráveis, a operação pode ser realizada sem o emprego da CEC. Nos pacientes em que o procedimento cirúrgico é de urgência ou não pode ser adiado, e a utilização da CEC se impõe, há algumas condutas alternativas, como:1. remoção seletiva das plaquetas,2. uso de oxigenadores e tubos revestidos por heparina ou por aminas quaternárias, sem heparinização sistêmica.3. uso de heparinoides como o Orgaran (produzido pelo laboratório Organon).4. Desfibrinação pelo Ancrod (produzido pelo laboratório Knoll).1. Remoção Seletiva de PlaquetasAlguns pacientes portadores de TIH foram submetidos à CEC, após a remoção seletiva das plaquetas. Essa técnica consiste em utilizar um "cellsaver" para a centrifugação diferencial e separação de componentes do sangue, na sala de operações. Antes da administração de heparina, o sangue do paciente é drenado para o cellsaver e separado em hemácias, plasma e plaquetas. As hemácias são reinfundidas no paciente, juntamente com solução de albumina. Após várias passagens no cellsaver, o nível de plaquetas e de anticorpos (IgG) é bastante baixo. Nessas condições, hepariniza-se o paciente e realiza-se a operação. Ao final da operação, após a neutralização do efeito anticoagulante da heparina pela protamina, administram-se várias unidades de plasma fresco congelado. Teoricamente, as plaquetas do paciente poderiam ser reinfundidas, contudo, costuma-se desprezar o plasma (pela presença dos anticorpos). Também administram-se concentrado de plaquetas. Esta técnica não se acompanha de sangramentos e nem produziu TIH, nos poucos pacientes em que foi utilizada. A sua essência parece ser a eliminação do plasma com os anticorpos anti-heparina plaquetária. Na sua ausência não haveria o ataque das membranas plaquetárias e, portanto, não ocorreria o quadro de TIH. A técnica, contudo, necessita melhor avaliação.2. Circuitos Revestidos e BiocompatíveisÉ possível usar circuitos completos (desde as cânulas venosas até a cânula arterial) com oxigenadores e reservatórios revestidos por certas substâncias, mediante técnicas especiais, que os tornam relativamente mais resistentes à formação de trombos. Nesses casos, a heparina deve ser evitada; preferem-se as aminas quaternárias. A ativação das plaquetas pelo contato com o circuito, contudo, torna a técnica menos segura, na ausência de anticoagulação sistêmica. A utilização de aparelhos e tubos revestidos por heparina é questionada por alguns hematologistas; estes julgam que há riscos de agravar a TIH, mesmo sem a administração concomitante de heparina e desaconselham o uso daqueles materiais.3. Uso de HeparinoidesO heparinoide mais conhecido é produzido sob o nome comercial de Orgaran e tem sido usado em substituição à heparina para a CEC, nos casos de TIH. Os heparinoides não tem um antídoto (a protamina é ineficaz) e devemos aguardar a sua eliminação para o desaparecimento do efeito anticoagulante. Isto pode demorar até 24 horas. Além disso, o tempo de coagulação ativado não serve para monitorizar o efeito dos heparinoides. A experiência com o Orgaran ainda é pequena para permitir qualquer avaliação dos seus efeitos. Sodian [12] e cols. estudaram 12 pacientes de cirurgia cardíaca com o diagnóstico de TIH tipo II. Sete foram diagnosticados no pós-operatório; os cinco pacientes restantes foram diagnosticados antes da cirurgia. Dois destes últimos pacientes foram anticoagulados com hirudina e dois com Orgaran. Um dos pacientes com diagnóstico firmado no pós-operatório recebeu suporte circulatório bi-ventricular e foi mantido com Orgaran, inclusive durante o transplante cardíaco a que foi submetido. Os autores concluem que o uso pré, per e pós operatório destas drogas em substituição à heparina é bem tolerado e isento de riscos significativos.4. DesfibrinaçãoO Ancrod é um agente diferente dos heparinoides. A droga é extraída do veneno de serpentes e seu principal efeito consiste na lise do fibrinogênio, que previne a formação dos polímeros da fibrina. O Ancrod é produzido comercialmente pelo laboratório Knoll. A obtenção de depleção apreciável do fibrinogênio, compatível com a realização de CEC sem administração de heparina, pode demorar cerca de 12 horas. A concentração normal de fibrinogênio varia de 1,5 a 4,5 g/l. A administração do ancrod reduz esses valores para 0,4 a 0,8 g/l; nessa concentração o TCA se torna infinito e o sangue incoagulável. A restauração da coagulação após a CEC faz-se pela administração de plasma fresco congelado e de crioprecipitado. Esse prooduto tem sido usado com sucesso. A administração de qualquer quantidade de heparina deve ser evitada sob o risco de produzir-se reativação da TIH e tromboses severas. Desse modo, as linhas de monitorização e coleta de amostras não devem, em nenhuma hipótese, ser irrigadas com solução heparinizada.CONCLUSÕESA presença de TIH deve ser suspeitada em todos os indivíduos em uso prolongado de heparina. A contagem de plaquetas, na vigência do uso da heparina, é o melhor indicador da resposta plaquetária, uma vez que a complicação que procuramos evitar invariavelmente se acompanha de trombocitopenia. Os pacientes em uso de heparina que necessitam de cirurgia cardíaca são o grupo de maior risco de TIH e devem ser criteriosamente avaliados.Uma boa norma de conduta para os portadores de TIH que necessitam de cirurgia cardíaca é:1. Sempre que possível postergar a operação e substituir a heparina por dextran de baixo peso molecular, aspirina ou outros agentes anti-trombóticos (antiplaquetários).2. Ao operar pacientes que apresentaram TIH confirmada, procurar determinar a presença de anticorpos. 2.1. Se houver anticorpos presentes, nenhuma heparina é usada (irrigação de linha arterial, tubos ou aparelhos com heparina. A "anticoagulação" para a CEC é obtida com heparinoides ou Organon.2.2. Se não houver anticorpos presentes, evitar qualquer contato com a heparina até a hora da perfusão.Administrar a heparina e entrar em CEC. A produção de anticorpos leva cerca de 4 a 6 horas. Até esse momento a perfusão deverá estar terminada e a heparina neutralizada pela protamina. O contato com mais heparina é evitado durante todo o período restante da internação.Diversos trabalhos relatam casos de tromboses de enxertos e válvulas durante, ou logo após a CEC, sem uma explicação convincente. Quando um agente como a aprotinina é usado, não raro é implicada como causador do fenômeno. Menos frequentemente, outros análogos da lisina (ácidos epsilon aminocaproico ou tranexâmico), são incriminados.É possível que a trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) seja mais frequente do que imaginamos, já que não há um teste diagnóstico que seja feito na preparação dos pacientes para a cirurgia. Desse modo, uma forma mais branda da TIH tipo II tornar-se-ia evidente apenas após o segundo contato com a heparina, criando as condições para o sangramento excessivo ou o desenvolvimento de tromboses. A severidade das complicações que estão associadas à TIH tipo II recomenda que a presença de anticorpos anti-heparina/fator plaquetário 4 seja pesquisada nos pacientes que, por qualquer razão, já tenham recebido heparina.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Jeske WP;Bakhos M;Haas S;Herbert JM;Ero M;Szatkowski E;Walenga JM. Effect of glycoprotein IIb/IIIa antagonists on the HIT serum induced activation of platelets. Thromb Res 1;88(3):271-81, 1997.2. Godal HC. Heparin Induced Thrombocytopenia. 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ASAIO J, 43, M430-3, 1997.Nossos agradecimentos aos autores pela gentileza em permitir a publicação. Este artigo foi originalmente publicado no site Perfusion line - http://www.perfline.com

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