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NOVAS DROGAS ANTICOAGULANTES
NOVEL ANTICOAGULANT DRUGS
Luciana C. O. de Oliveira
1
& Rendrik F. Franco
2
1
Médica Residente da Divisão de Hematologia, HC-FMRP-USP.
2
Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Cordenador
do Serviço de Investigação em Hemofilia e Trombofilia, Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto. Coordenador do Laboratório de
Hemostasia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
C
ORRESPONDENCIA
: FUNDHERP, Rua Tenente Catão Roxo, 2501 œ 14051-140, Ribeirão Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com
OLIVEIRA LCO & FRANCO RF. Novas drogas anticoagulantes. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 276-281,
jul./dez. 2001.
RESUMO: A presente revisão discute as características e o uso clínico potencial de novos
agentes anticoagulantes, com ênfase para os inibidores dos fatores da coagulação IIa (trombi-
na), IXa, Xa e FVIIa/fator tecidual, e para agentes que potencializam os mecanismos
anticoagulantes e fibrinolíticos.
UNITERMOS: Anticoagulantes. Trombose.
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Medicina, Ribeirão Preto,
Simpósio:
HEMOSTASIA E TROMBOSE
34: 165,170+jul./dez. 2001
Capítulo VI
1. INTRODUÇÀO
As drogas anticoagulantes atualmente disponí-
veis para tratamento do trombembolismo venoso (TEV)
são, de modo geral, efetivas, mas ainda apresentam
significativas limitações
(1)
. Por exemplo, o uso da he-
parina e dos cumarínicos é associado a dois importan-
tes problemas: janela terapêutica estreita e grande va-
riabilidade na relação dose-resposta. Por essas razões,
o emprego desses agentes pode causar sangramen-
tos, e implica realização periódica de exames labora-
toriais para monitorização de sua eficácia anticoagu-
lante
(1)
. Em adição, os efeitos anticoagulantes impre-
visíveis e erráticos da heparina e dos cumarínicos, res-
pectivamente, representam outras relevantes limita-
ções para seu uso seguro. Pelas razões expostas, hou-
ve, nos últimos anos, interesse crescente no desenvol-
vimento de novas drogas antitrombóticas com efeito
anticoagulante
(2,3,4)
. Em especial, estratégias de inibi-
ção de trombogênese dirigiram-se à inibição da
trombina, à prevenção da sua geração e ao bloqueio
do início da coagulação (Figura I). Nesse contexto, a
inativação da trombina (IIa), fator Xa, fator IXa e do
complexo fator VIIa/fator tecidual foi alvo de diver-
sos estudos
(2,3,4,5)
. Outra estratégia terapêutica sob ava-
liação envolve a atenuação da trombogênese, agindo
na via dos anticoagulantes naturais e na fibrinólise.
No presente texto, revisaremos o uso potencial
de novas drogas anticoagulantes como agentes tera-
pêuticos em doenças trombóticas, As principais ca-
racterísticas desses anticoagulantes encontram-se re-
sumidas na Tabela I. Deve ser ressaltado que a utili-
zação da maior parte desses agentes é ainda experi-
mental, e, de fato, novos dados acerca de sua eficácia
como antitrombóticos serão necessários antes que seu
uso possa ser recomendado na prática clínica.
2. INIBIDORES DA TROMBINA
A trombina pode ser inibida indiretamente por
agentes que ativam inibidores da trombina de ocor-
rência natural (antitrombina ou cofator II da hepari-
na) ou diretamente por drogas que se ligam à trombi-
na e impedem sua ligação com o substrato.
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Novas drogas anticoagulantes
Figura I: Etapas da coagulação e sítios de ação dos novos anticoagulantes.
atualmente, conduzidos para a comparação da hepari-
na de absorção oral com a de baixo peso molecular na
profilaxia do TEV.
O sulfato de dermatan age como anticoagulan-
te, ativando o cofator II da heparina, que é um inibidor
da trombina de ocorrência natural, que se mostrou efe-
tivo na tromboprofilaxia de pacientes com câncer.To-
davia, sua utilização como agente terapêutico é ainda
limitada na prática, em função de sua baixa solubilida-
de e especificidade, o que dificulta sua administração
por via subcutânea.
2.2. Inibidores diretos da trombina
A trombina é composta de 295 aminoácidos
que formam duas cadeias de polipeptídeos, unidas por
uma ponte dissulfeto simples. Existem três domínios
funcionais na molécula de trombina: o sítio catalítico
2.1. Inibidores indiretos da trombina
A heparina não fracionada (HNF) e a heparina
de baixo peso molecular (HBPM) são drogas usadas
na profilaxia e tratamento do TEV e (em associação
com agentes trombolíticos e antiplaquetários) são tam-
bém utilizadas nas síndromes isquêmicas coronarianas
agudas. O uso clínico das heparinas encontra-se dis-
cutido no capítulo sobre tratamento do TEV.
Estudos em desenvolvimento tentam viabilizar
o uso de preparações de HNF e HBPM para adminis-
tração oral. São utilizados aminoácidos sintéticos, como
o N-(8[2-hidroxibenzoil] amino) caprilato de sódio, para
facilitar a absorção intestinal da heparina. Embora a
absorção seja limitada e variável, verificou-se que a
heparina administrada por via oral resulta em prolon-
gamento do TTPA. Estudos clínicos em fase III são,
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LCO Oliveira & RF Franco
ou ativo; o sítio externo de ligação aniônica que possui
o sítio de reconhecimento do fibrinogênio e o terceiro
domínio é o sítio de ligação apolar que está localizado
próximo ao sítio ativo e pode ser importante para a
ligação da fibrina.
Os inibidores diretos da trombina têm vanta-
gens potenciais sobre as heparinas, porque podem ini-
bir a trombina ligada à fibrina, um importante media-
dor do crescimento do trombo. Adicionalmente, esses
inibidores produzem uma resposta anticoagulante mais
previsível que a HNF, pois não se ligam a proteínas
plasmáticas e não são neutralizados pelo fator 4 pla-
quetário, uma proteína que se liga à heparina liberada
durante a ativação plaquetária. As drogas que têm
sido estudadas clinicamente são a hirudina (desirudina),
um análogo semi-sintético da hirudina, conhecido como
bivalirudina, e os inibidores do sítio ativo de baixo peso
molecular, como o argatroban (novastan), efegatran e
inogatran.
A hirudina e bivalirudina são mais específicas para
a trombina que os inibidores de sítio ativo; por serem
bivalentes, ligam-se à trombina no sítio externo (sítio de
reconhecimento do substrato) e no sítio ativo. Em con-
traste, os inibidores de baixo peso molecular se ligam
apenas ao sítio ativo da trombina. Devido ao fato de o
sítio ativo da trombina ser estruturalmente semelhante
ao de outras proteases, esses agentes são menos sele-
tivos para a trombina que os inibidores bivalentes.
2.2.1. Hirudina
A hirudina é um polipeptídeo de 65 aminoáci-
dos, que foi isolado das glândulas salivares do san-
guessuga Hirudo medicinalis, e que pode ser produ-
zido por tecnologia de DNA recombinante. Trata-se
de potente inibidor natural da trombina, formando com
a mesma um complexo cuja dissociação é lenta. O
domínio aminoterminal interage com o sítio ativo da
trombina, enquanto o domínio carboxiterminal se liga
ao sítio externo da enzima. O metabolismo da droga é
predominantemente renal, com pequena parte sendo
metabolizada pelo fígado. A meia-vida, após adminis-
tração venosa, é de 40 minutos, e de aproximadamen-
te 120 minutos após injeção subcutânea. A sua liga-
ção quase irreversível com a trombina pode ser consi-
derada um problema potencial, já que não se conhece
antídoto, caso ocorra sangramento.
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Novas drogas anticoagulantes
Essa droga tem sido usada com sucesso em
pacientes com complicações trombóticas por trombo-
citopenia induzida por heparina (TIH). Pode ainda ser
usada como alternativa à heparina durante bypass
cardiopulmonar em pacientes com TIH. Mostrou-se
que a hirudina pode ser superior à HNF e à HBPM na
tromboprofilaxia, em pacientes submetidos a artroplas-
tia de quadril eletiva. Em pacientes com angina instá-
vel e infarto do miocárdio sem elevação ST, a hirudina
parece ser mais efetiva que a HNF e, embora aumen-
te o risco de sangramento nesses pacientes, não se
observa aumento significante da ocorrência de san-
gramentos graves. Não obstante esses dados promis-
sores, a experiência documentada de uso de hirudina
no tratamento do TEV é ainda limitada, e fatores adi-
cionais referentes a custo e risco hemorrágico repre-
sentam importantes barreiras para a disseminação de
seu uso clínico.
2.2.2. Bivalirudina
A bivalirudina é um inibidor bivalente da trom-
bina, semi-sintético. É composta por um polipeptídeo
de 20 aminoácidos que contém um fragmento inibitó-
rio do sítio ativo da trombina, D-Phe-Pro-Arg-Pro, li-
gado por quatro resíduos de glicina a uma dodecapep-
tídeo análogo à região carboxiterminal da hirudina, que
se liga ao sítio externo da trombina. A bivalirudina di-
fere da hirudina por apresentar inibição transitória do
sítio ativo, pois, após a ligação com a trombina, a liga-
ção Arg-Pro da extensão aminoterminal da bivalirudina
é clivada, converte a bivalirudina em um inibidor da
trombina de baixa afinidade. A curta meia-vida da droga
é uma vantagem sobre a hirudina. Estudos clínicos em
fase III mostraram a segurança do uso da bivalirudina
em relação à HNF em pacientes submetidos à angio-
plastia coronariana. Pequena parte da droga é excre-
tada por via renal, sugerindo que o metabolismo hepá-
tico e em outros sítios contribua para seu clearance.
2.2.3. Argatroban
O argatroban é um derivado do ácido carboxíli-
co e se liga não covalentemente ao sítio ativo da trom-
bina. Constitui alternativa terapêutica efetiva para
pacientes com diagnóstico de TIH e, de fato, seu uso
é aprovado nessa situação. O efegratan e o inogratan
também são potentes inibidores do sítio ativo da trom-
bina in vitro.
2.2.4. H376/95
O H376/95 é uma droga precursora do mela-
grastan, de formulação oral, que possui pequena ativi-
dade intrínseca contra a trombina. É bem absorvida
pelo trato gastrointestinal e se transforma rapidamen-
te em melagastran, um inibidor da trombina dirigido
contra o sítio ativo da trombina. Essa droga possui
efeitos anticoagulantes previsíveis, após administra-
ção oral, e pouca ou nenhuma monitorização labora-
torial parece ser necessária. Estudos clínicos em fase
III, para melhor definição de suas indicações clínicas,
estão sendo realizados.
3. INIBIDORES DO FATOR IXA
As estratégias para inibir o fator IXa da coagu-
lação incluem o uso de fator IXa com o sítio ativo
bloqueado e o uso de anticorpos monoclonais contra o
fator IX/IXa.
3.1. Fator IXa com o sítio ativo bloqueado
Por competição com o fator IXa na incorpora-
ção ao complexo tenase intrínseco, o fator IXa com o
sítio ativo bloqueado inibe a formação de coágulo in
vitro e bloqueia a trombose arterial em modelo cani-
no, sugerindo que esse agente possa ser efetivo como
agente antitrombótico.
3.2. Anticorpos contra o fator IX/Xa
Anticorpos monoclonais contra o fator IX/Xa
bloqueiam também a ativação do fator X pelo fator
IXa, inibindo ainda a ativação do fator IX e bloquean-
do a atividade do fator IXa. Estudos clínicos em fase
I estão sendo realizados para testar a utilidade desses
agentes como antitrombóticos.
4. INIBIDORES DO FATOR XA
Dentre os inibidores do fator Xa, destacam-se
o pentassacarídeo sintético (análogo da seqüência
pentassacarídea da heparina e que age indiretamente
por inativação da antitrombina) e os inibidores diretos,
como os análogos recombinantes dos inibidores natu-
rais e as drogas que agem no sítio ativo do fator. Os
inibidores diretos do fator Xa inativam tanto o fator
Xa livre quanto o ligado à superfície das plaquetas,
diferentemente da HNF e HBPM que agem apenas
sobre o fator livre.
4.1. Pentassacarídeo sintético
O pentassacarídeo sintético é um análogo sin-
tético de uma seqüência da heparina que corresponde
ao sítio de ligação com a antitrombina. Ele aumenta a
taxa de inativação do fator Xa pela antitrombina. Essa
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LCO Oliveira & RF Franco
droga é administrada por via subcutânea e uma vez
ao dia. Estudos clínicos em fase III, comparando essa
droga com a HBPM na prevenção de TEV, estão em
andamento.
4.2. Inibidores naturais
Um peptídeo anticoagulante, designado TAP, a
antistatina e a lefaxina são os inibidores naturais do
fator Xa. Esses agentes ainda não foram testados em
humanos.
O TAP é um polipeptídeo de 60 aminoácidos,
isolado do carrapato Ornithodoros moubata e que
forma um complexo estequiométrico com o fator Xa.
O TAP inicialmente se liga ao fator Xa com baixa
afinidade, em um sítio distinto do sítio catalítico e, pos-
teriormente, interage com alta afinidade com o sítio
ativo, formando um complexo inibidor-enzima estável.
Ainibição do fator Xa pelo TAPé dependente de dose.
Existe a forma recombinante disponível.
A antistasina é um polipeptídeo isolado das
glândulas salivares do sanguessuga Haementeria
officinalis, altamente seletiva para o fator Xa. Tan-
to a forma nativa quanto a recombinante se ligam
fortemente ao fator Xa, constituindo inibidores de
reversão lenta.
A lefaxina é um polipeptídeo de 30kDa, isolado
da saliva do sanguessuga Haementeria depressa, que
apesar de não possuir seu gene codificado parece não
apresentar homologia com os outros inibidores natu-
rais do fator Xa.
4.3. Inibidores sintéticos do fator Xa
DX-9065a, YM-60828, SF 303 e SK 549 são
inibidores reversíveis do fator Xa, não peptídeos, de
baixo peso molecular, que apresentam ação antitrom-
bótica em modelos animais. O uso de alguns desses
inibidores sintéticos em humanos encontra-se sob ava-
liação, mas não há, até o momento, resultados que
autorizem sua utilização na prática clínica.
5. INIBIDORES DA VIA DO FATOR TECI-
DUAL/FATOR VIIA
O bloqueio dessa via tem sido objeto de estudo,
dada sua importância no início da coagulação.O inibi-
dor da via do fator tecidual (tissue factor pathway
inhibitor, TFPI) e o peptídeo anticoagulante deri-
vado de nematódeo (NAPc2) são os agentes com os
quais maior experiência clínica foi acumulada até o
momento.
5.1. TFPI
O TFPI é um inibidor do fator VIIa, dependen-
te do fator Xa, que está presente em pequena quanti-
dade no sangue, na forma livre ou estocado em pla-
quetas. A maior parte desse inibidor está ligada a
lipoproteínas ou ao endotélio. A administração de HNF
ou HBPM resulta em liberação de TFPI endotelial,
provavelmente por esses agentes desfazerem a liga-
ção do TFPI com as glicosaminoglicanas do endotélio.
O TFPI inibe diretamente o fator Xa e isso serve como
cofator para inibição do complexo fator tecidual/fator
VIIa. Esse inibidor, quando administrado por via endo-
venosa, tem a meia-vida curta, sendo clivado rapida-
mente por proteases. Em coelhos e babuínos, o TFPI
atenua a coagulopatia e aumenta a sobrevida em mo-
delos de sépsis. Existem estudos em fase III para ava-
liação desse agente em pacientes com sépsis.
5.2. NAPc2
O NAPc2 é uma pequena proteína isolada de
Ancylostoma caninum, que se liga ao sítio não catalí-
tico do fator X e fator Xa e inibe o fator VII do complexo
VIIa/FT. Por se ligar ao fator X , sua meia-vida é de
quase 50 horas após a injeção subcutânea. Estudos
clínicos em fase II,utilizando esse agente na preven-
ção de TEV, em pacientes submetidos a artroplas-tia
eletiva de joelho, encontram-se em andamento.
6. POTENCIAÇÀO DA ATIVIDADE ANTI-
COAGULANTE ENDÌGENA
As estratégias são focadas na via anticoagu-
lante da proteína C, com a administração de (a) proteí-
na C ou proteína C ativada, (b) trombomodulina solú-
vel, (c) derivados da trombina, que ativam preferenci-
almente a proteína C, (d) pequenas moléculas que in-
duzem mudança de conformação na trombina, levan-
do à sua ligação com a trombomodulina.
6.1. Proteína C
A proteína C derivada do plasma e a recombi-
nante representam objeto de estudos em andamento,
em pacientes com coagulopatia induzida pela sépsis.
De fato, um estudo recente demonstrou a eficácia da
administração de concentrado de PC recombinante,
controlando a coagulopatia e reduzindo a mortalidade
associada à sépsis.
6.2. Trombomodulina solúvel
A trombomodulina solúvel forma um complexo
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Novas drogas anticoagulantes
com a trombina que induz uma mudança conforma-
cional no sítio ativo da enzima que abole a atividade
procoagulante da trombina e a converte num potente
indutor da proteína C ativada. Esse agente é um im-
portante antitrombótico em vários modelos animais.
Não há, todavia, até o momento, experiência acumu-
lada que permita recomendar seu uso como agente
antitrombótico em humanos.
6.3. Variantes da trombina
Esses agentes ativam a proteína C, mas exi-
bem mínima atividade protrombótica. Foram descri-
tas as variantes de trombina com a substituição do
resíduo Glu na posição 229 por Ala ou Lys. Dados
acerca da utilidade clínica desses agentes ainda não
se encontram disponíveis.
7. MODULAÇÀO DA ATIVIDADE FIBRINO-
LÈTICA ENDÌGENA
Com o objetivo de aumentar a atividade fibri-
nolítica endógena, as seguintes estratégias encontram-
se em estudo: o bloqueio do inibidor do ativador do
plasminogênio tipo 1 (PAI-1), a inibição das enzimas
carboxilases-like e a inibição do fator XIII ativado.
7.1. Inibidores do PAI-1
Como o PAI-1 é o principal inibidor fisiológico
do ativador de plasminogênio do tipo tecidual e urinário
(t-PA e u-PA, respectivamente), sua inibição resulta
no aumento da atividade fibrinolítica endógena. Os
peptídeos com ação de bloqueio do PAI-1 ainda não
foram testados in vivo.
7.2. Inibidores da procarboxipeptidase B
A procarboxipeptidase B ou inibidor da fibrinó-
lise ativado pela trombina (TAFI) é uma enzima
carboxipeptidase-like que é ativada pelo complexo
trombina-trombomodulina. Assim, inibidores da pro-
carboxipeptidase B devem aumentar a atividade fibri-
nolítica, o que de fato foi observado em estudos com
coelhos e cães. Algumas variantes da trombina têm
capacidade diminuída de ativar a procarboxipeptidase
B, mas mantêm sua propriedade de ativar a proteína
C.
7.3. Inibidores do fator XIIIa
O fator XIIIa é uma transglutaminase ativada
pela trombina. É responsável pela estabilização do
coágulo de fibrina por promover a ligação das cadeias
e do fibrinogênio, formando os -polímeros e os
-dímeros. Essa polimerização torna o coágulo refra-
tário à degradação pela plasmina. Dessa maneira, a
inibição do fator XIII potencialmente aumenta a sus-
ceptibilidade de lise do trombo. Um peptídeo inibidor
do fator XIIIa (tridegina) foi recentemente descrito, e
trata-se de potencial agente antitrombótico a ser ex-
plorado em futuros estudos.
4 - WEITZ JI & HIRSH J. New antithrombotic drugs. In: COLMAN
RW; HIRSH J; MARDER VJ; CLOWES AW & GEORGE JN, eds.
Hemostasis and thrombosis. basic principles and clini-
cal practice. 4
th.
ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadel-
phia, p.1529-1544, 2001.
5 - FRANCO RF. Fisiologia da coagulação do sangue e fibrinóli-
se. In: ZAGO MA; FALCÀO RP & PASQUINI R,eds
Hematologia: fundamentos e prática. Editora Atheneu,
São Paulo, p.739-748, 2001.
Recebido para publicação em 28/06/2001
Aprovado para publicação em 24/08/2001
REFERÂNCIAS BIBLIOGRÊFICAS
1 - MAFFEI FHA; ROLLO HÊ & LASTÌRIA S. Trombose venosa
profunda dos membros inferiores: tratamento clínico. In:
MAFFEI FHA; LASTÌRIA S; YOSHIDA WB & ROLLO HA Do-
enças vasculares periféricas. 3
ª
ed. Editora Medsi, Rio de
Janeiro, p.1407-1426, 2001.
2 - ANSELL JE; WEITZ JI & COMEROTAAJ. Advances in therapy
and the management of antithrombotic drugs for venous
thromboembolism. In: AMERICAN SOCIETYOF HEMATOLOGY.
Education Program Book. San Francisco, p.266-284, 2000.
3 - HIRSH J & WEITZ JI. New antithrombotic agents. Lancet.
353: 1431-1436, 1999.
OLIVEIRALCO & FRANCO RF. Novel anticoagulant drugs. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 276-281, july/dec. 2001.
ABSTRACTS: The present review focuses on the characteristics and potential clinical use of
new anticoagulant drugs, with emphasis on inhibitors of coagulation factors IIa (thrombin), IXa, Xa
and VIIa/tissue factor, and on enhancers of anticoagulant and fibrinolytic activities.
UNITERMS: Anticoagulants. Thrombosis.
NOVAS DROGAS ANTICOAGULANTES
NOVEL ANTICOAGULANT DRUGS
Luciana C. O. de Oliveira
1
& Rendrik F. Franco
2
1
Médica Residente da Divisão de Hematologia, HC-FMRP-USP.
2
Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Cordenador
do Serviço de Investigação em Hemofilia e Trombofilia, Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto. Coordenador do Laboratório de
Hemostasia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
C
ORRESPONDENCIA
: FUNDHERP, Rua Tenente Catão Roxo, 2501 œ 14051-140, Ribeirão Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com
OLIVEIRA LCO & FRANCO RF. Novas drogas anticoagulantes. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 276-281,
jul./dez. 2001.
RESUMO: A presente revisão discute as características e o uso clínico potencial de novos
agentes anticoagulantes, com ênfase para os inibidores dos fatores da coagulação IIa (trombi-
na), IXa, Xa e FVIIa/fator tecidual, e para agentes que potencializam os mecanismos
anticoagulantes e fibrinolíticos.
UNITERMOS: Anticoagulantes. Trombose.
276
Medicina, Ribeirão Preto,
Simpósio:
HEMOSTASIA E TROMBOSE
34: 165,170+jul./dez. 2001
Capítulo VI
1. INTRODUÇÀO
As drogas anticoagulantes atualmente disponí-
veis para tratamento do trombembolismo venoso (TEV)
são, de modo geral, efetivas, mas ainda apresentam
significativas limitações
(1)
. Por exemplo, o uso da he-
parina e dos cumarínicos é associado a dois importan-
tes problemas: janela terapêutica estreita e grande va-
riabilidade na relação dose-resposta. Por essas razões,
o emprego desses agentes pode causar sangramen-
tos, e implica realização periódica de exames labora-
toriais para monitorização de sua eficácia anticoagu-
lante
(1)
. Em adição, os efeitos anticoagulantes impre-
visíveis e erráticos da heparina e dos cumarínicos, res-
pectivamente, representam outras relevantes limita-
ções para seu uso seguro. Pelas razões expostas, hou-
ve, nos últimos anos, interesse crescente no desenvol-
vimento de novas drogas antitrombóticas com efeito
anticoagulante
(2,3,4)
. Em especial, estratégias de inibi-
ção de trombogênese dirigiram-se à inibição da
trombina, à prevenção da sua geração e ao bloqueio
do início da coagulação (Figura I). Nesse contexto, a
inativação da trombina (IIa), fator Xa, fator IXa e do
complexo fator VIIa/fator tecidual foi alvo de diver-
sos estudos
(2,3,4,5)
. Outra estratégia terapêutica sob ava-
liação envolve a atenuação da trombogênese, agindo
na via dos anticoagulantes naturais e na fibrinólise.
No presente texto, revisaremos o uso potencial
de novas drogas anticoagulantes como agentes tera-
pêuticos em doenças trombóticas, As principais ca-
racterísticas desses anticoagulantes encontram-se re-
sumidas na Tabela I. Deve ser ressaltado que a utili-
zação da maior parte desses agentes é ainda experi-
mental, e, de fato, novos dados acerca de sua eficácia
como antitrombóticos serão necessários antes que seu
uso possa ser recomendado na prática clínica.
2. INIBIDORES DA TROMBINA
A trombina pode ser inibida indiretamente por
agentes que ativam inibidores da trombina de ocor-
rência natural (antitrombina ou cofator II da hepari-
na) ou diretamente por drogas que se ligam à trombi-
na e impedem sua ligação com o substrato.
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Novas drogas anticoagulantes
Figura I: Etapas da coagulação e sítios de ação dos novos anticoagulantes.
atualmente, conduzidos para a comparação da hepari-
na de absorção oral com a de baixo peso molecular na
profilaxia do TEV.
O sulfato de dermatan age como anticoagulan-
te, ativando o cofator II da heparina, que é um inibidor
da trombina de ocorrência natural, que se mostrou efe-
tivo na tromboprofilaxia de pacientes com câncer.To-
davia, sua utilização como agente terapêutico é ainda
limitada na prática, em função de sua baixa solubilida-
de e especificidade, o que dificulta sua administração
por via subcutânea.
2.2. Inibidores diretos da trombina
A trombina é composta de 295 aminoácidos
que formam duas cadeias de polipeptídeos, unidas por
uma ponte dissulfeto simples. Existem três domínios
funcionais na molécula de trombina: o sítio catalítico
2.1. Inibidores indiretos da trombina
A heparina não fracionada (HNF) e a heparina
de baixo peso molecular (HBPM) são drogas usadas
na profilaxia e tratamento do TEV e (em associação
com agentes trombolíticos e antiplaquetários) são tam-
bém utilizadas nas síndromes isquêmicas coronarianas
agudas. O uso clínico das heparinas encontra-se dis-
cutido no capítulo sobre tratamento do TEV.
Estudos em desenvolvimento tentam viabilizar
o uso de preparações de HNF e HBPM para adminis-
tração oral. São utilizados aminoácidos sintéticos, como
o N-(8[2-hidroxibenzoil] amino) caprilato de sódio, para
facilitar a absorção intestinal da heparina. Embora a
absorção seja limitada e variável, verificou-se que a
heparina administrada por via oral resulta em prolon-
gamento do TTPA. Estudos clínicos em fase III são,
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ou ativo; o sítio externo de ligação aniônica que possui
o sítio de reconhecimento do fibrinogênio e o terceiro
domínio é o sítio de ligação apolar que está localizado
próximo ao sítio ativo e pode ser importante para a
ligação da fibrina.
Os inibidores diretos da trombina têm vanta-
gens potenciais sobre as heparinas, porque podem ini-
bir a trombina ligada à fibrina, um importante media-
dor do crescimento do trombo. Adicionalmente, esses
inibidores produzem uma resposta anticoagulante mais
previsível que a HNF, pois não se ligam a proteínas
plasmáticas e não são neutralizados pelo fator 4 pla-
quetário, uma proteína que se liga à heparina liberada
durante a ativação plaquetária. As drogas que têm
sido estudadas clinicamente são a hirudina (desirudina),
um análogo semi-sintético da hirudina, conhecido como
bivalirudina, e os inibidores do sítio ativo de baixo peso
molecular, como o argatroban (novastan), efegatran e
inogatran.
A hirudina e bivalirudina são mais específicas para
a trombina que os inibidores de sítio ativo; por serem
bivalentes, ligam-se à trombina no sítio externo (sítio de
reconhecimento do substrato) e no sítio ativo. Em con-
traste, os inibidores de baixo peso molecular se ligam
apenas ao sítio ativo da trombina. Devido ao fato de o
sítio ativo da trombina ser estruturalmente semelhante
ao de outras proteases, esses agentes são menos sele-
tivos para a trombina que os inibidores bivalentes.
2.2.1. Hirudina
A hirudina é um polipeptídeo de 65 aminoáci-
dos, que foi isolado das glândulas salivares do san-
guessuga Hirudo medicinalis, e que pode ser produ-
zido por tecnologia de DNA recombinante. Trata-se
de potente inibidor natural da trombina, formando com
a mesma um complexo cuja dissociação é lenta. O
domínio aminoterminal interage com o sítio ativo da
trombina, enquanto o domínio carboxiterminal se liga
ao sítio externo da enzima. O metabolismo da droga é
predominantemente renal, com pequena parte sendo
metabolizada pelo fígado. A meia-vida, após adminis-
tração venosa, é de 40 minutos, e de aproximadamen-
te 120 minutos após injeção subcutânea. A sua liga-
ção quase irreversível com a trombina pode ser consi-
derada um problema potencial, já que não se conhece
antídoto, caso ocorra sangramento.
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Novas drogas anticoagulantes
Essa droga tem sido usada com sucesso em
pacientes com complicações trombóticas por trombo-
citopenia induzida por heparina (TIH). Pode ainda ser
usada como alternativa à heparina durante bypass
cardiopulmonar em pacientes com TIH. Mostrou-se
que a hirudina pode ser superior à HNF e à HBPM na
tromboprofilaxia, em pacientes submetidos a artroplas-
tia de quadril eletiva. Em pacientes com angina instá-
vel e infarto do miocárdio sem elevação ST, a hirudina
parece ser mais efetiva que a HNF e, embora aumen-
te o risco de sangramento nesses pacientes, não se
observa aumento significante da ocorrência de san-
gramentos graves. Não obstante esses dados promis-
sores, a experiência documentada de uso de hirudina
no tratamento do TEV é ainda limitada, e fatores adi-
cionais referentes a custo e risco hemorrágico repre-
sentam importantes barreiras para a disseminação de
seu uso clínico.
2.2.2. Bivalirudina
A bivalirudina é um inibidor bivalente da trom-
bina, semi-sintético. É composta por um polipeptídeo
de 20 aminoácidos que contém um fragmento inibitó-
rio do sítio ativo da trombina, D-Phe-Pro-Arg-Pro, li-
gado por quatro resíduos de glicina a uma dodecapep-
tídeo análogo à região carboxiterminal da hirudina, que
se liga ao sítio externo da trombina. A bivalirudina di-
fere da hirudina por apresentar inibição transitória do
sítio ativo, pois, após a ligação com a trombina, a liga-
ção Arg-Pro da extensão aminoterminal da bivalirudina
é clivada, converte a bivalirudina em um inibidor da
trombina de baixa afinidade. A curta meia-vida da droga
é uma vantagem sobre a hirudina. Estudos clínicos em
fase III mostraram a segurança do uso da bivalirudina
em relação à HNF em pacientes submetidos à angio-
plastia coronariana. Pequena parte da droga é excre-
tada por via renal, sugerindo que o metabolismo hepá-
tico e em outros sítios contribua para seu clearance.
2.2.3. Argatroban
O argatroban é um derivado do ácido carboxíli-
co e se liga não covalentemente ao sítio ativo da trom-
bina. Constitui alternativa terapêutica efetiva para
pacientes com diagnóstico de TIH e, de fato, seu uso
é aprovado nessa situação. O efegratan e o inogratan
também são potentes inibidores do sítio ativo da trom-
bina in vitro.
2.2.4. H376/95
O H376/95 é uma droga precursora do mela-
grastan, de formulação oral, que possui pequena ativi-
dade intrínseca contra a trombina. É bem absorvida
pelo trato gastrointestinal e se transforma rapidamen-
te em melagastran, um inibidor da trombina dirigido
contra o sítio ativo da trombina. Essa droga possui
efeitos anticoagulantes previsíveis, após administra-
ção oral, e pouca ou nenhuma monitorização labora-
torial parece ser necessária. Estudos clínicos em fase
III, para melhor definição de suas indicações clínicas,
estão sendo realizados.
3. INIBIDORES DO FATOR IXA
As estratégias para inibir o fator IXa da coagu-
lação incluem o uso de fator IXa com o sítio ativo
bloqueado e o uso de anticorpos monoclonais contra o
fator IX/IXa.
3.1. Fator IXa com o sítio ativo bloqueado
Por competição com o fator IXa na incorpora-
ção ao complexo tenase intrínseco, o fator IXa com o
sítio ativo bloqueado inibe a formação de coágulo in
vitro e bloqueia a trombose arterial em modelo cani-
no, sugerindo que esse agente possa ser efetivo como
agente antitrombótico.
3.2. Anticorpos contra o fator IX/Xa
Anticorpos monoclonais contra o fator IX/Xa
bloqueiam também a ativação do fator X pelo fator
IXa, inibindo ainda a ativação do fator IX e bloquean-
do a atividade do fator IXa. Estudos clínicos em fase
I estão sendo realizados para testar a utilidade desses
agentes como antitrombóticos.
4. INIBIDORES DO FATOR XA
Dentre os inibidores do fator Xa, destacam-se
o pentassacarídeo sintético (análogo da seqüência
pentassacarídea da heparina e que age indiretamente
por inativação da antitrombina) e os inibidores diretos,
como os análogos recombinantes dos inibidores natu-
rais e as drogas que agem no sítio ativo do fator. Os
inibidores diretos do fator Xa inativam tanto o fator
Xa livre quanto o ligado à superfície das plaquetas,
diferentemente da HNF e HBPM que agem apenas
sobre o fator livre.
4.1. Pentassacarídeo sintético
O pentassacarídeo sintético é um análogo sin-
tético de uma seqüência da heparina que corresponde
ao sítio de ligação com a antitrombina. Ele aumenta a
taxa de inativação do fator Xa pela antitrombina. Essa
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LCO Oliveira & RF Franco
droga é administrada por via subcutânea e uma vez
ao dia. Estudos clínicos em fase III, comparando essa
droga com a HBPM na prevenção de TEV, estão em
andamento.
4.2. Inibidores naturais
Um peptídeo anticoagulante, designado TAP, a
antistatina e a lefaxina são os inibidores naturais do
fator Xa. Esses agentes ainda não foram testados em
humanos.
O TAP é um polipeptídeo de 60 aminoácidos,
isolado do carrapato Ornithodoros moubata e que
forma um complexo estequiométrico com o fator Xa.
O TAP inicialmente se liga ao fator Xa com baixa
afinidade, em um sítio distinto do sítio catalítico e, pos-
teriormente, interage com alta afinidade com o sítio
ativo, formando um complexo inibidor-enzima estável.
Ainibição do fator Xa pelo TAPé dependente de dose.
Existe a forma recombinante disponível.
A antistasina é um polipeptídeo isolado das
glândulas salivares do sanguessuga Haementeria
officinalis, altamente seletiva para o fator Xa. Tan-
to a forma nativa quanto a recombinante se ligam
fortemente ao fator Xa, constituindo inibidores de
reversão lenta.
A lefaxina é um polipeptídeo de 30kDa, isolado
da saliva do sanguessuga Haementeria depressa, que
apesar de não possuir seu gene codificado parece não
apresentar homologia com os outros inibidores natu-
rais do fator Xa.
4.3. Inibidores sintéticos do fator Xa
DX-9065a, YM-60828, SF 303 e SK 549 são
inibidores reversíveis do fator Xa, não peptídeos, de
baixo peso molecular, que apresentam ação antitrom-
bótica em modelos animais. O uso de alguns desses
inibidores sintéticos em humanos encontra-se sob ava-
liação, mas não há, até o momento, resultados que
autorizem sua utilização na prática clínica.
5. INIBIDORES DA VIA DO FATOR TECI-
DUAL/FATOR VIIA
O bloqueio dessa via tem sido objeto de estudo,
dada sua importância no início da coagulação.O inibi-
dor da via do fator tecidual (tissue factor pathway
inhibitor, TFPI) e o peptídeo anticoagulante deri-
vado de nematódeo (NAPc2) são os agentes com os
quais maior experiência clínica foi acumulada até o
momento.
5.1. TFPI
O TFPI é um inibidor do fator VIIa, dependen-
te do fator Xa, que está presente em pequena quanti-
dade no sangue, na forma livre ou estocado em pla-
quetas. A maior parte desse inibidor está ligada a
lipoproteínas ou ao endotélio. A administração de HNF
ou HBPM resulta em liberação de TFPI endotelial,
provavelmente por esses agentes desfazerem a liga-
ção do TFPI com as glicosaminoglicanas do endotélio.
O TFPI inibe diretamente o fator Xa e isso serve como
cofator para inibição do complexo fator tecidual/fator
VIIa. Esse inibidor, quando administrado por via endo-
venosa, tem a meia-vida curta, sendo clivado rapida-
mente por proteases. Em coelhos e babuínos, o TFPI
atenua a coagulopatia e aumenta a sobrevida em mo-
delos de sépsis. Existem estudos em fase III para ava-
liação desse agente em pacientes com sépsis.
5.2. NAPc2
O NAPc2 é uma pequena proteína isolada de
Ancylostoma caninum, que se liga ao sítio não catalí-
tico do fator X e fator Xa e inibe o fator VII do complexo
VIIa/FT. Por se ligar ao fator X , sua meia-vida é de
quase 50 horas após a injeção subcutânea. Estudos
clínicos em fase II,utilizando esse agente na preven-
ção de TEV, em pacientes submetidos a artroplas-tia
eletiva de joelho, encontram-se em andamento.
6. POTENCIAÇÀO DA ATIVIDADE ANTI-
COAGULANTE ENDÌGENA
As estratégias são focadas na via anticoagu-
lante da proteína C, com a administração de (a) proteí-
na C ou proteína C ativada, (b) trombomodulina solú-
vel, (c) derivados da trombina, que ativam preferenci-
almente a proteína C, (d) pequenas moléculas que in-
duzem mudança de conformação na trombina, levan-
do à sua ligação com a trombomodulina.
6.1. Proteína C
A proteína C derivada do plasma e a recombi-
nante representam objeto de estudos em andamento,
em pacientes com coagulopatia induzida pela sépsis.
De fato, um estudo recente demonstrou a eficácia da
administração de concentrado de PC recombinante,
controlando a coagulopatia e reduzindo a mortalidade
associada à sépsis.
6.2. Trombomodulina solúvel
A trombomodulina solúvel forma um complexo
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Novas drogas anticoagulantes
com a trombina que induz uma mudança conforma-
cional no sítio ativo da enzima que abole a atividade
procoagulante da trombina e a converte num potente
indutor da proteína C ativada. Esse agente é um im-
portante antitrombótico em vários modelos animais.
Não há, todavia, até o momento, experiência acumu-
lada que permita recomendar seu uso como agente
antitrombótico em humanos.
6.3. Variantes da trombina
Esses agentes ativam a proteína C, mas exi-
bem mínima atividade protrombótica. Foram descri-
tas as variantes de trombina com a substituição do
resíduo Glu na posição 229 por Ala ou Lys. Dados
acerca da utilidade clínica desses agentes ainda não
se encontram disponíveis.
7. MODULAÇÀO DA ATIVIDADE FIBRINO-
LÈTICA ENDÌGENA
Com o objetivo de aumentar a atividade fibri-
nolítica endógena, as seguintes estratégias encontram-
se em estudo: o bloqueio do inibidor do ativador do
plasminogênio tipo 1 (PAI-1), a inibição das enzimas
carboxilases-like e a inibição do fator XIII ativado.
7.1. Inibidores do PAI-1
Como o PAI-1 é o principal inibidor fisiológico
do ativador de plasminogênio do tipo tecidual e urinário
(t-PA e u-PA, respectivamente), sua inibição resulta
no aumento da atividade fibrinolítica endógena. Os
peptídeos com ação de bloqueio do PAI-1 ainda não
foram testados in vivo.
7.2. Inibidores da procarboxipeptidase B
A procarboxipeptidase B ou inibidor da fibrinó-
lise ativado pela trombina (TAFI) é uma enzima
carboxipeptidase-like que é ativada pelo complexo
trombina-trombomodulina. Assim, inibidores da pro-
carboxipeptidase B devem aumentar a atividade fibri-
nolítica, o que de fato foi observado em estudos com
coelhos e cães. Algumas variantes da trombina têm
capacidade diminuída de ativar a procarboxipeptidase
B, mas mantêm sua propriedade de ativar a proteína
C.
7.3. Inibidores do fator XIIIa
O fator XIIIa é uma transglutaminase ativada
pela trombina. É responsável pela estabilização do
coágulo de fibrina por promover a ligação das cadeias
e do fibrinogênio, formando os -polímeros e os
-dímeros. Essa polimerização torna o coágulo refra-
tário à degradação pela plasmina. Dessa maneira, a
inibição do fator XIII potencialmente aumenta a sus-
ceptibilidade de lise do trombo. Um peptídeo inibidor
do fator XIIIa (tridegina) foi recentemente descrito, e
trata-se de potencial agente antitrombótico a ser ex-
plorado em futuros estudos.
4 - WEITZ JI & HIRSH J. New antithrombotic drugs. In: COLMAN
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Hemostasis and thrombosis. basic principles and clini-
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5 - FRANCO RF. Fisiologia da coagulação do sangue e fibrinóli-
se. In: ZAGO MA; FALCÀO RP & PASQUINI R,eds
Hematologia: fundamentos e prática. Editora Atheneu,
São Paulo, p.739-748, 2001.
Recebido para publicação em 28/06/2001
Aprovado para publicação em 24/08/2001
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OLIVEIRALCO & FRANCO RF. Novel anticoagulant drugs. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 276-281, july/dec. 2001.
ABSTRACTS: The present review focuses on the characteristics and potential clinical use of
new anticoagulant drugs, with emphasis on inhibitors of coagulation factors IIa (thrombin), IXa, Xa
and VIIa/tissue factor, and on enhancers of anticoagulant and fibrinolytic activities.
UNITERMS: Anticoagulants. Thrombosis.
posted by Unknown at 9:56 AM
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