Anticoagulantes, Inibidores Plaquetários e Trombolíticos
Anticoagulantes, Inibidores Plaquetários e Trombolíticos
Introdução
A natureza desenvolveu sistemas engenhosos para manter a fluidez do sangue , permitindo porém que haja uma rápida formação de um tampão sólido , sempre que surja a necessidade de tamponamento de uma solução de continuidade no sistema vascular. O perfeito funcionamento desse mecanismo depende basicamente de 3 componentes : 1) a parede vascular, incluindo o endotélio e tecido sub-endotelial; 2)plaquetas e 3)proteínas solúveis pró- coagulantes , anti-coagulantes e fibrinolíticas.
Inúmeras alterações neste complicado sistema podem predispor a formação de trombos ou levar a ocorrência de hemorragias . Na prática clínica situações onde uma inibição dos agentes pró-coagulantes precisam ser obtidas estão entre as mais freqüentes, e para tanto é necessário o conhecimento das características das principais drogas disponíveis para este fim .
Fisiologia
Endotélio
O endotélio normal possui uma superfície anti-trombótica. Os mecanismos responsáveis por esta "tromborresistência" são decorrentes do isolamento que o endotélio confere às substâncias trombogênicas do sub-endotélio , bem como produção ativa de substâncias pró e anticoagulantes por parte das células endoteliais.
Plaquetas
As plaquetas têm um papel central na hemostasia normal . Nos locais de lesão endotelial as plaquetas ,através do fator de von Willebrand, ligam-se aos elementos subendoteliais (Fig.2) , particularmente o colágeno. As plaquetas liberam várias substâncias ativas e inicia-se o processo de adesão plaquetária (Fig.1). Este tampão plaquetário é conhecido como tampão primário. Estas plaquetas sob ação do ADP , tromboxano e trombina se contraem , originando o tampão secundário. As plaquetas ativadas ao rearranjar as suas lipoproteinas expõe determinados fosfolipídeos , onde os fatores de coagulação podem se concentrar. As plaquetas ativadas aceleram a formação de trombina. A trombina ocupa uma porção central no processo de coagulação , ela é formada como resultado de uma cadeia de reações que ocorrem principalmente na membrana das plaquetas , de outras células ativadas, e no fator tissular (uma proteína de membrana que é exposta à corrente sangüínea em algumas situações) , onde os fatores de coagulação se ligam. O processo de coagulação é finalizado com o desencadeamento da cascata de coagulação e culmina com a deposição de fibrina . Esta cascata é esquematicamente dividida em via "Intrínseca" e via "Extrínseca".
Fig 1. Eventos após a ativação plaquetária. A plaqueta secreta várias substâncias ativas: vWF (fator de von Willebrand) ; ADP (adenosina di-fosfato) ; PDGF (fator de crescimento derivado da plaqueta). O processo culmina com a adesão e agregação plaquetária.
A via Intrínseca
Todos os fatores participantes da via intrínseca estão presentes no sangue circulante, e a reação em cadeia é desencadeada pelo contato com plaquetas ativadas ou componentes do tecido subendotelial.. A fase inicial envolve a interação entre o fator XII (Hageman) , pré-calicreina e o cininogênio de alto peso molecular , apesar do mecanismo exato ainda não seja conhecido. O fator XII circula no plasma ; sua cadeia leve tem uma grande afinidade por superfícies negativamente carregadas. O fator XII ativado converte o próximo fator da coagulação de sua forma zimogênica (fator XI) para sua forma enzimática XIa. O fator XIa , em uma reação cálcio dependente, ativa o fator IX. O fator IX ativado juntamente com o fator VIII e o cálcio , formam um complexo que ativam o fator X (Fig.1).
Fig.2 - A adesão plaquetária ao sub-endotélio é facilitada pelo FvW , que forma uma ponte entre os receptores GpIb-IX das plaquetas e o colágeno sub-endotelial. Aadesão entre as plaquetas é feita através dos receptores GpIIb-IIIa , intermediado pelo fibrinogênio.
A via Extrínseca
Na via extrínseca , um fator tissular inicia a cadeia de eventos ao formar um complexo com o fator VII . O complexo fator tissular-Fator VIIa ativa primariamente o fator X , mas também os fatores IX e XI , o que interliga as vias intrica e extrínseca . Deve ser notado que fosfolipídeos da parede plaquetária , juntamente com o fator Xa , podem ativar o fator VII, sendo uma outra ponte de ligação entre as vias intrínseca e extrínseca. Logo percebe-se que os conceitos de prévios de duas vias distintas estão tornando-se obsoletos.
A via Comum
O Fator X encontra-se na intercessão das então chamadas vias intrínseca e extrínseca . A presença do fator VIIIa aumenta em até 10000 vezes a taxa de ativação do fator X pelo fator IX, o fator VIII é então um co-fator muito importante. Para ser totalmente ativo o fator Xa deve formar um complexo com o fator Va , o que aumenta em 300.000 vezes a ativação da protrombina por parte do fator Xa . A trombina age então convertendo o fibrinogênio em fibrina, que é o resultado final da cascata de coagulação.
Fig. 3- Cascata da coagulação. Vias intrínseca e extrínseca , ação das proteínas anticoa-gulantes (proteína C e S) e antitrombina III sob ação da heparina.
Estímulos Anti-Coagulantes
A fluidez do sangue é mantida pelo próprio fluxo sangüíneo , que reduz a concentração dos fatores pró-coagulantes, pela adsorsão de fatores de coagulação e pela presença de múltiplos inibidores plasmáticos : antitrombina, proteína C e S, e o inibidor da via do fator tissular são os inibidores mais importantes e, coletivamente mantém a fluidez do sangue.
Os inibidores plasmáticos agem através de mecanismos diversos. A antitrombina forma complexos com todos fatores de coagulação proteases de serina, exceto com o fator VII . A proteína C , depois de ligada a uma proteína da célula endotelial chamada trombomodulina, é convertida pela trombina em uma protease ativa. A proteína C ativada tem a capacidade de inibir os fatores V e VIII por meio de uma proteólise que lentifica duas reações essenciais da coagulação. A ação da proteína C é facilitada pela proteína S . A deficiência de qualquer uma dessas proteínas leva, como se poderia prever, a estados de hipercoagulabilidade.
Drogas
Anti-coagulantes
Heparina não-Fracionada
O termo heparina refere-se a uma família de mucopolissacarídeos com cadeias de tamanho variável. A ação anti-coagulante da heparina é obtida através da ligação com dois anti-coagulantes naturais , a antitrombina III , um inibidor da trombina , fator X, IX e XI , e o co-fator II da heparina, que age apenas inibindo a trombina . A ligação da heparina com a antitrombina III aumenta a atividade deste fator em 1000 vezes . O fator Xa ligado as plaquetas, e a trombina ligada ao endotélio estão protegidas contra a inibição da antitrombina III. No plasma , uma quantidade aproximadamente 20 vezes maior de heparina é necessária para inativar a trombina ligada à fibrina em relação a trombina livre . As plaquetas também interferem com a função da heparina de outra forma, elas secretam um fator inibidor da heparina , o fator plaquetário IV. Estas características explicam porque é necessário uma quantidade maior de heparina para prevenir a extensão de um trombo que para a prevenir a formação inicial deste trombo .
A heparina não é absorvida pelo trato gastrointestinal , logo sua única via de administração é a parenteral . No sangue , além das proteínas , a heparina também se liga às células endoteliais e monócitos . Os diferentes níveis de heparina ligada as proteínas são responsáveis pelas diferenças das doses de heparina necessárias para se alcançar o objetivo terapêutico entre indivíduos diferentes . Isso também explica a resistência a heparina que alguns indivíduos apresentam, principalmente os que apresentam níveis elevados de proteínas da fase aguda . Por conta dessas características a biodisponibilidade da heparina é variável , e respostas diferentes são obtidas em pacientes diferentes , e até no mesmo paciente em momentos diferentes , com administração de doses fixas de heparina .
A farmacocinética da heparina é complicada , estando condicionada a muitas variáveis , sua meia-vida é dose dependente . A sua ação anti-coagulante aumenta desproporcionalmente em duração e intensidade com o aumento da dose, isso exige um manejo cuidadoso desta droga e uma monitorização de sua ação. O teste mais utilizado para monitorização e ajuste do tratamento anti0coagulante da heparina é o Tempo de Tromboplastina Parcial (TTPa) . O TTPa é mensurado adicionando tromboplastina parcial (uma mistura de fosfolipídeos), uma substância ativadora, e cloreto de cálcio ao plasma citratado. Este teste exibe o ramo da via intrínseca da coagulação. Apesar das diferenças entre os regentes laboratoriais usados para medir o TTPa , a heparinização plena exige que o TTPa esteja aproximadamente 1,5 a duas vezes o valor basal . Técnicas mais precisas para a monitorização da heparinização podem ser obtidas através da determinação dos níveis plasmáticos de heparina ou do fator Xa.
A principal complicação do uso da heparina é a hemorragia , que pode ocorrer mesmo com monitorização adequada dos parâmetros da coagulação. O sítio do sangramento é variável podendo ocorrer no trato gastrointestinal, urinário , pele , glândula supra renal ou outros locais. O risco de sangramento é maior quando se usa heparina intravenosa intermitente (14,2%) em relação a infusão contínua (6,8%) ou via subcutânea (4,1%).
Trombocitopenia induzida por heparina é outro efeito relativamente comum. Ela pode ocorrer de forma transitória e imediata, logo após o início da infusão devido a ação direta sobre as plaquetas causando uma agregação plaquetária . A plaquetopenia persistente , ocorre mais tardiamente , cerca de 10 dias após o início do tratamento e remite cerca de 6 dias após interrupção do tratamento. Reações de anafilaxia ao uso da heparina também podem ocorrer. Pode ocorrer hiperpotassemia em conseqüência de uma inibição da secreção da aldosterona pela supra renal , por um mecanismo ainda não esclarecido . Complicações mais raras com o uso da heparina envolvem : alopecia, necrose cutânea , aumento das enzimas hepáticas. Osteoporose ocorre nos casos de uso crônico de heparina.
Heparina de Baixo peso Molecular
A heparina de baixo peso molecular (HBPM) surgiu como uma opção frente às limitações da heparina não fracionada. Na verdade as HBPMs são fragmentos de heparina não fracionada , obtidas através de reações de depolimeração química ou enzimática controladas. Elas são chamadas de HBPM devido ao seu baixo peso (5000 a 15.000) em relação à heparina não fracionada (3000 a 40.000) . O mecanismo de ação da HBPM é semelhante ao da heparina não fracionada. A ligação da HBPM a antitrombina III ocorre através da mesma seqüência de pentassacarídeos presentes na heparina não fracionada. A HBPM age inibindo apenas o fator Xa , para que ocorra a inibição da trombina é necessário a presença de uma cadeia adicional ,presente apenas na heparina não fracionada, o que não é verdade para a inibição do fator Xa. A importância relativa da inibição da trombina e do fator Xa ainda não está clara, mas há evidências que ambos são importantes. In vitro, a trombina desempenha uma papel mais importante , porque a inibição da trombina previne a ativação dos fatores V e VIII por feedback..
As vantagens da HBPM em relação as heparinas não fracionadas são várias. A HBPM produz um efeito mais previsível , refletindo sua melhor biodisponibilidade , maior meia vida , e seu clearance dose independente.
O fator Xa ligado a membrana plaquetária é resistente à inativação pela heparina não fracionada , mas não a inativação pela HBPM. A HBPM possui uma menor afinidade a ligação ao endotélio, ao fator plaquetário IV assim como as outras proteínas, o que lhe confere uma maior biodisponibilidade. A meia-vida da heparina de baixo peso molecular é maior que a heparina não fracionada (atividade anti-Xa entre 3 e 4 horas para HBPM versus 30 a 150min para heparina não fracionada), além de apresentar menor variabilidade individual.
A HBPM possuem uma menor afinidade ao fator de von Willebrand, aumentam menos a permeabilidade vascular que a heparina não fracionada , e tem pouco efeito sobre as plaquetas. Essas diferenças poderiam explicar porque , em doses equivalentes, a HBPM produz menos episódios de sangramento que a heparina não fracionada em animais de laboratório. A maior meia vida da HBPM e sua biodisponibilidade e efeito mais previsíveis permitem o tratamento utilizando doses únicas subcutâneas , sem monitorização.
Em relação aos efeitos colaterais a HBPM apresenta algumas vantagens em relação a heparina não fracionada . A trombocitopenia e a osteoporose ocorrem menos freqüentemente com a HBPM , além do menor risco de sangramento . A HBPM é atualmente a droga ideal para se utilizar em mulheres grávidas. Assim como a heparina não fracionada a HBPM pode ser antagonizada pelo uso de protamina, o efeito anti-Xa porém , é apenas parcialmente revertido, provavelmente porque a protamina não consegue se ligar as cadeias muito pequenas da heparina de baixo peso molecular.
Anticoagulantes Orais
Os anticoagulantes são derivados da 4-hidroxicumarina (cumarínicos) ou do indan-1,3-diona (compostos indandiônicos) . Warfarin sódico e os outros cumarínicos são anticoagulantes orais, lipossolúveis , ativos apenas in vivo , que exercem sua ação impedindo a ativação da vitamina K pela epoxi-redutase. A característica comum dos cumarínicos é o núcleo de 4-hidroxicumaria. Os diversos compostos que fazem parte deste grupo (warfarin sódico, acenomurol, fenprocoumon ou hidroxicumarina) diferem entre si em relação a velocidade de inibição da epóxi-redutase. Em sua faixa terapêutica os cumarínicos encontram-se ligados apenas a albumina , ligação esta que encontra-se diminuida no estado urêmico. Estes compostos não atravessam a barreira hematoencefálica, porém atravessam a placenta , possuindo efeito teratogênico, além de estar presente no leite materno. O warfarin sofre metabolização hepática, gerando metabólitos pouco ativos, através da conjugação com ácido glicurônico. A meia vida desta droga é dose independente , com variação considerável entre indivíduos, podendo oscilar entre 35 e 45 horas.
A ação dos anticoagulantes orais é decorrente da inibição da síntese dos fatores de coagulação vitamina K-dependente (fatores II, VII, IX e X) além de duas outras proteínas anticoagulantes naturais (proteína C e S). A concentração plasmática destas proteínas caí de acordo com a meia vida de cada uma . Das proteínas que dependem da vitamina K , as que apresentam menor meia vida são a proteína C e o fator VII , o que explica um efeito pró-coagulante inicial dos anticoagulantes orais devido a deficiência da proteína C.
Os anticoagulantes orais apresentam efeitos potencialmente tóxicos e incluem fenômenos trombóticos, hemorragia, necrose cutânea , reações hematológicas, renais e hepáticas. O efeito anticoagulante destes compostos pode ser antagonizado através do uso de vitamina K , porém como o antagonismo conferido por este tratamento exige a síntese dos fatores que foram previamente inibidos, situações de emergência exigem reposição dos fatores de coagulação através da reposição de plasma fresco.
Monitorizando a Terapia com Cumarínicos
A intensidade dos efeitos do warfarin na síntese dos fatores de coagulação diferem entre os pacientes , e até mesmo no mesmo indivíduo. Por conta disso uma monitorização eficaz é necessário quando do tratamento com esta droga .. O teste utilizado para monitorização da terapia é o Tempo de Protrombina (TP) , que das seis proteínas vitamina K-dependente testa apenas 3 ( fatores II, VII e X) . Por outro lado o TP também é sensível a alterações no fator V um fator de coagulação independente da vitamina K. Para determinar o TP , um extrato de tecido (tromboplastina) e cálcio são adicionados ao plasma citratado, e o tempo de formação da fibrina é mensurado. Os extratos de tecido utilizados derivam de órgãos e espécies diferentes , o que exigia que uma padronização fosse criada para um acompanhamento correto dos níveis de anticoagulação . E foi com este fim que foi criado a Relação Normalizada Internacional (RNI) , que é obtido através do seguinte cálculo matemático: (TP paciente / TPnormal)ISI . Esta relação leva em conta as diferenças em relação à potência, dos reagentes utilizados.
No início do tratamento o prolongamento do TP ocorre em conseqüência dos baixos níveis do fator VII , que possui menor meia vida . Consequentemente o paciente pode apresentar um TP prolongado apesar de ainda apresentar a via intrínseca e a via comum sem alterações .Isso explica porque deve-se trocar a terapia com heparina para a anticoagulação oral após um período de pelo menos 1 dia após o RNI desejado ter sido obtido . A monitorização da anticoagulação deve ser feita com regularidade mesmo em pacientes bem controlados já que muitas drogas e alguns tipos de alimentos podem aumentar ou diminuir o efeito dos cumarínicos.
Inibidor Específico da Trombina (Hirudina)
A Hirudina é polipeptídeo , de cadeia única , que possui 65 aminoácidos e peso molecular de aproximadamente 7000 daltons . A hirudina ocorre na natureza em sanguessugas, e é obtida através de técnicas com DNA recombinante para a utilização na prática clínica . Diferente da heparina que possui apenas ação in vivo, a hirudina não precisa de co-fatores endógenos para exercer sua ação anticoagulante , não tendo sua eficácia comprometida por deficiência de qualquer uma dessas proteínas .
A hirudina é um inibidor da trombina, a quem ela se liga com grande afinidade. Com esta ligação todas as funções conhecidas da trombina são inibidas
A meia vida da hirudina em indivíduos jovens é de aproximadamente 60 minutos, enquanto sua meia-vida em relação ao prolongamento do TTPa é de cerca de 2 horas. A hirudina recombinante é um alérgeno fraco.
Diferente da heparina não fracionada e da HBPM , a hirudina penetra no trombo e neutraliza a trombina ligada a fibrina. Além disso a Hirudina, mas não a heparina, reduz a deposição plaquetária após lesão vascular. Como a hirudina não é inibida pelas proteínas plasmáticas e pelo endotélio , seu agente anticoagulante é mais previsível . A agregação plaquetária induzida pela trombina também é inibida , mas não a agregação induzida por outras vias.
Apesar destas características potencialmente benéficas da hirudina , ela não possui antídoto , logo não pode ser antagonizada, e como todas as funções da trombina são inibidas, a ligação entre a trombina e a trombomodulina também é inibida, reação esta que é pré-requisito para a ativação da proteína C e S.
Inibidores da Função Plaquetária
Como já foi dito , as plaquetas desempenham um papel muito importante na manutenção da hemostasia . Por conta disso , e pela diversidade dos mecanismos envolvidos na ativação plaquetária (Fig 4), inúmeras abordagens tem sido desenvolvidas para diminuir a atividade plaquetária. Várias novas estratégias têm sido desenvolvidas como a inibição da síntese da tromboxano sintetase, da tromboxano-endoperoxidase, da modulação da adenilado ou guanilato ciclase (análogos da prostaciclina), a interferência com a glicoproteína Ib-IX (anticorpos monoclonais contra GP1b-IX, fragmentos de von Wilebrand recombinante) e o bloqueio específico da proteína IIb-IIIa (peptídeos sintéticos, anticorpos monoclonais . Existem muitas revisões sobre inibidores plaquetários, apenas os mais comuns na prática clínica atual serão abordados aqui .
Fig 4. Mecanismos envolvidos na ativação plaquetária. Abreviações: AC , adenilato cilcase; DAG , diacilglicerol; PLA, fosfolipase A2 ; PLC, fosfolipase C ; AA, ácido aracnóide; CO, ciclooxigenase; IP ,inositol trifosfato ; CM, calmodulina ;PC , fosfatidilcolina.
Aspirina
Muitas vias enzimáticas levam a agregação plaquetária , a aspirina ao inibir irreverssivelmente a cicloxigenase, inibe seletivamente a via de formação do tromboxano, impedindo apenas parcialmente a agregação plaquetária induzida pelo ADP , colágeno e baixos níveis de trombina. Desde seu lançamento no início do século , a aspirina goza de lugar destacado em relação a consumo e popularidade. Seu nome foi cunhado a partir da denominação Spirae , que identifica um gênero botânico onde se encontram várias espécies que contém salicilato ou derivados em estado natural.
A forma não ionizada dos salicilatos é absorvida por difusão através do trato gastrointestinal. Após a ingestão de 500 mg da droga , os níveis plasmáticos obtidos estão em torno de 20-50Mg/ml . Mais de 50% da droga circulante incorpora-se a proteínas , especialmente a albumina. Após a absorção a aspirina é rapidamente hidrolisada em ácido salicílico no fígado. As etapas subsequentes do metabolismo envolvem a conjugação com a glicina e com a ácido glicurônico, formando o ácido saliciúrico e glicuronídeos. Esses metabólicos e a forma livre da aspirina são eliminados principalmente via urinária.
Os efeitos colaterais da aspirina envolvem principalmente o trato gastrointestinal e envolvem : náuseas , dor epigástrica , úlcera péptica e sangramento .
A aspirina não inibe a aderência plaquetária ao subendotélio ou às placas ateroscleróticas , e nem se opõe a liberação dos grânulos plaquetários. Doses de aspirina variando de 1mg/kg a 1300mg dia produzem efeitos similares na inibição da cicloxigenase plaquetária, com doses elevadas sendo necessárias em situações que geram menor biodisponibilidade da droga. As doses mais altas estão associadas a maiores efeitos colaterais. Apesar da meia vida da plaqueta estar entre 7 a 10 dias , o uso diário da aspirina é necessário na maioria das situações pois , a taxa de renovação diária das plaquetas (cerca de 10%) gera um pool de plaquetas não inibidas suficientes para provocar agregação plaquetária com repercussões clínicas importantes. Preparações de aspirina de liberação lenta, especialmente as de liberação entérica , estão associadas a menor taxa de efeitos colaterais .
Há evidências crescentes que a ação antitrombótica da aspirina seja devido não apenas a inibição da cicloxigenase. Estudos sugerem que a aspirina poderia exibir sua atividade através de da acetilação de algumas proteínas ou através do bloqueio da via da lipoxigenase. A demonstração da existência de dois tipos de cicloxigenase (COX-1 e COX-2) , e estudos futuros podem elucidar todo o mecanismo de ação da aspirina.
Ticlopidina
A ticlopidina pode ser considerada um bioprecursor, ela é inativa in vitro , mas possue uma potente ação anti-agregante in vivo. Ela é um antagonista seletivo não competitivo da agregação plaquetária induzida pelo ADP, que atua bloqueando especificamente a ativação da proteína IIb/IIIa. A ligação do fibrinogênio a proteína IIb/IIIa desencadeada pelo ADP é drasticamente inibida .
A ação da ticlopidina aparece lentamente após o início do uso da droga, sedo necessário três a sete dias para se alcançar o efeito máximo. O principal e mais perigoso efeito colateral da ticlopidina é a depressão da medula óssea. Uma monitorização rigorosa é necessária pelo menos nas primeiras 12 semanas de tratamento . Um análogo da ticlopidina , o Clopidogrel foi desenvolvido , e este composto não mostrou-se tóxico para a célula pluripotente da medula óssea.
Apesar de apresentar eficácia semelhante ou até mesmo melhor que a aspirina em algumas situações, o emprego da ticlopidina ainda encontra-se restrito devido aos seus efeitos indesejados e seu alto custo.
Drogas Trombolíticas
Os trombolíticos agem ativando tanto o plasminogênio solúvel quanto o ligado à superfície, para formar a plasmina. A plasmina quando gerada dissolve o trombo digerindo a fibrina. Os trombolíticos podem ser divididos em coágulo-específicos ,quando agem apenas no plasminogênio ligado a superfície , ou coágulo-não específicos , quando estimulam também a ativação do plasminogênio circulante , gerando uma resposta lítica sistêmica (Fig.5).
Estrptoquinase
A estreptoquinase é uma proteína produzida por varias cepas de streptococos hemolíticos . Ela é constituída por uma cadeia polipeptídica única com 414 aminoácidos , com peso molecular de cerca de 50.000 daltons. A estreptoquinase é um trombolítico não coágulo seletivo, que age indiretamente sobre a fibrina através da ativação do plasminogênio. Após sua administração a estreptoquinase forma um complexo com o plasminogênio. Este complexo passa por uma alteração conformacional que expõe o sítio ativo do plasminogênio . Esses sítios ativos catalisam a ativação do plasminogênio em plasmina. O complexo estrptoquinase-plasmina possui os mesmos sítios ativos da plasmina isolada, porém não possui a capacidade de ativar o plasminogênio e não é inibida pela alfa2-antiplasmina.
Muitos indivíduos possuem anticorpos anti estreptoquinase circulantes decorrentes de infecções prévias. Estes indivíduos necessitam de doses de estreptoquinase suficientes para neutralizar estes anticorpos. Após alguns dias da infusão de estreptoquinase os títulos destes anticorpos elevam-se em 50 a 100 vezes em relação aos valores iniciais, permanecendo em altos títulos por um período de 4 a 6 meses . Por conta disso a estreptoquinase só deve ser reutilizada em um mesmo paciente após um período de do 2 anos ou de preferência, nunca mais .
A principal reação adversa da estreptoquinase é a hemorragia , que pode ocorrer em qualquer lugar. O efeito fibrinolítico pode ser inibido utilizando-se inibidores da fibrinólise, como o ácido aminocaproico ou tranexânico. Apesar de ser uma proteína estranha , a estreptoquinase raramente produz broncoespasmo , rash ou reação anafilática.
Fig 5. Mecansmo de ação de vários trombolíticos ativadores do plasminogênio. O ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rTPA) e a pró-uroquinase (proUK) agem preferencialmete sobre o plasminogênio ligado à fibrina, enquanto que a uroquinase (UK) ,a estrptoquinase (SK) e a anistreplase (APSAC) ativam tanto o plasminogênio ligado a fibrina quanto o plasminogênio livre.
Complexo Ativador da Estrptoquinase Plasminogênio Anisoilato
O complexo ativador da estreptoquinase anisoilato (anistreplase, APSAC) é um trombolítico não coágulo específico, que foi construído com a ajuda da ação enzimática controlada do complexo plasmina-estreptoquinase com uma proteção química reversível do seu centro catalítico. É uma pró-enzima , após a injeção , a hidrólise leva a desacetilação do complexo, que se torna enzimaticamente ativo. Sua meia vida plasmática é de cerca de 70 minutos , em contraste com a meia vida de 25 minutos do complexo estreptoquinase-plasminogênio. Os pacientes que possuem altos títulos de anti-corpos anti-estreptoquinase também não respondem bem com o uso da anistrplase.
Uroquinase
A uroquinase é uma enzima proteolítica , isolada da urina humana ou de culturas de tecidos de rins humanos. A uroquinase é secretada como uma pró-enzima de cadeia única (scu-PA) , a partir da qual é produzida, por proteólise , o ativador do plasminogênio enzimaticamente ativo (tcu-PA) com duas cadeias, uma com peso molecular de 20.000 e outra de 34.000. A uroquinase é um ativador direto do plasminogênio , não é pirogênica ou antigênica , sendo raras as reações alérgicas. A uroquinase utilizada na clínica foi preparada a partir de culturas de células renais embrionárias , e deve ser submetidas a ensaios biológicos e padronizada. Atualmente dispõe-se também do ativador recombinante do plasminogênio da uroquinase de cadeia única (r-scuPA) , este é convertido em uroquinase quando liga-se à fibrina , sendo portanto um agente trombolítico coágulo seletivo.
Ativador do Plasminogênio Tecidual
O ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) natural , é uma proteinase sérica , com peso molecular de 70.000, composto por uma cadeia polipeptídica de 527 aminoácidos. t-PA é convertida pela plasmina em uma forma com cadeia dupla que são mantidas unidas por pontes dissulfeto. O ativador do plasminogênio tecidual utilizado na prática clínica é produzido por técnica de DNA recombinante (altepase) , e consiste principalmente numa forma de cadeia clínica.
A ativação do plasminogênio pelo t-PA é maior na presença de fibrina, o que torna o t-PA um trombolítico seletivo. A fibrina fornece uma superfície que adsorve o t-PA e o plasminogênio , aumentando a concentração do plasminogênio e aumentando a interação entre o t-PA e seu substrato. A alta afinidade do t-PA pelo plasminogênio na presença da fibrina permite ação eficiente no trombo de fibrina enquanto nenhuma ativação eficiente do plasminogênio ocorre no plasma. A plasmina formada na superfície da fibrina tem tanto seus sítios de atividade lítica ocupados como seus sítios de ligação , e por isso é lentamente inativada pela alfa2-antiplasmina. A meia vida da plasmina ligada varia de 10 a 100 segundos , enquanto que a plasmina livre tem meia-vida de cerca de 0,1 segundo.
Reteplase
Reteplase é uma variante do t-PA . O sítio proteolítico ativo e a ação plasminogeniolítica da reteplase não diferem do t-PA na ausência de um estimulador, mas a ação plasminogeniolítica da reteplase na presença de fragmentos de fibrinogênio é 4 vezes menor que a do t-PA , e a ligação da reteplase a fibrina é 5 vezes menor que o t-PA. Essas diferenças podem ser explicadas pela ausência de alguns domínios que a reteplase apresenta. Reteplase e t-PA são inibidos pela PAI-1 em níveis semelhantes.
Análises da farmacocinética da droga mostraram uma maior meia vida da reteplase em relação ao t-PA, em estudos animais a meia vida da reteplase foi de 18,9± 1.5 minutos contra 2,1±0,1 minutos da alteplase.
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Introdução
A natureza desenvolveu sistemas engenhosos para manter a fluidez do sangue , permitindo porém que haja uma rápida formação de um tampão sólido , sempre que surja a necessidade de tamponamento de uma solução de continuidade no sistema vascular. O perfeito funcionamento desse mecanismo depende basicamente de 3 componentes : 1) a parede vascular, incluindo o endotélio e tecido sub-endotelial; 2)plaquetas e 3)proteínas solúveis pró- coagulantes , anti-coagulantes e fibrinolíticas.
Inúmeras alterações neste complicado sistema podem predispor a formação de trombos ou levar a ocorrência de hemorragias . Na prática clínica situações onde uma inibição dos agentes pró-coagulantes precisam ser obtidas estão entre as mais freqüentes, e para tanto é necessário o conhecimento das características das principais drogas disponíveis para este fim .
Fisiologia
Endotélio
O endotélio normal possui uma superfície anti-trombótica. Os mecanismos responsáveis por esta "tromborresistência" são decorrentes do isolamento que o endotélio confere às substâncias trombogênicas do sub-endotélio , bem como produção ativa de substâncias pró e anticoagulantes por parte das células endoteliais.
Plaquetas
As plaquetas têm um papel central na hemostasia normal . Nos locais de lesão endotelial as plaquetas ,através do fator de von Willebrand, ligam-se aos elementos subendoteliais (Fig.2) , particularmente o colágeno. As plaquetas liberam várias substâncias ativas e inicia-se o processo de adesão plaquetária (Fig.1). Este tampão plaquetário é conhecido como tampão primário. Estas plaquetas sob ação do ADP , tromboxano e trombina se contraem , originando o tampão secundário. As plaquetas ativadas ao rearranjar as suas lipoproteinas expõe determinados fosfolipídeos , onde os fatores de coagulação podem se concentrar. As plaquetas ativadas aceleram a formação de trombina. A trombina ocupa uma porção central no processo de coagulação , ela é formada como resultado de uma cadeia de reações que ocorrem principalmente na membrana das plaquetas , de outras células ativadas, e no fator tissular (uma proteína de membrana que é exposta à corrente sangüínea em algumas situações) , onde os fatores de coagulação se ligam. O processo de coagulação é finalizado com o desencadeamento da cascata de coagulação e culmina com a deposição de fibrina . Esta cascata é esquematicamente dividida em via "Intrínseca" e via "Extrínseca".
Fig 1. Eventos após a ativação plaquetária. A plaqueta secreta várias substâncias ativas: vWF (fator de von Willebrand) ; ADP (adenosina di-fosfato) ; PDGF (fator de crescimento derivado da plaqueta). O processo culmina com a adesão e agregação plaquetária.
A via Intrínseca
Todos os fatores participantes da via intrínseca estão presentes no sangue circulante, e a reação em cadeia é desencadeada pelo contato com plaquetas ativadas ou componentes do tecido subendotelial.. A fase inicial envolve a interação entre o fator XII (Hageman) , pré-calicreina e o cininogênio de alto peso molecular , apesar do mecanismo exato ainda não seja conhecido. O fator XII circula no plasma ; sua cadeia leve tem uma grande afinidade por superfícies negativamente carregadas. O fator XII ativado converte o próximo fator da coagulação de sua forma zimogênica (fator XI) para sua forma enzimática XIa. O fator XIa , em uma reação cálcio dependente, ativa o fator IX. O fator IX ativado juntamente com o fator VIII e o cálcio , formam um complexo que ativam o fator X (Fig.1).
Fig.2 - A adesão plaquetária ao sub-endotélio é facilitada pelo FvW , que forma uma ponte entre os receptores GpIb-IX das plaquetas e o colágeno sub-endotelial. Aadesão entre as plaquetas é feita através dos receptores GpIIb-IIIa , intermediado pelo fibrinogênio.
A via Extrínseca
Na via extrínseca , um fator tissular inicia a cadeia de eventos ao formar um complexo com o fator VII . O complexo fator tissular-Fator VIIa ativa primariamente o fator X , mas também os fatores IX e XI , o que interliga as vias intrica e extrínseca . Deve ser notado que fosfolipídeos da parede plaquetária , juntamente com o fator Xa , podem ativar o fator VII, sendo uma outra ponte de ligação entre as vias intrínseca e extrínseca. Logo percebe-se que os conceitos de prévios de duas vias distintas estão tornando-se obsoletos.
A via Comum
O Fator X encontra-se na intercessão das então chamadas vias intrínseca e extrínseca . A presença do fator VIIIa aumenta em até 10000 vezes a taxa de ativação do fator X pelo fator IX, o fator VIII é então um co-fator muito importante. Para ser totalmente ativo o fator Xa deve formar um complexo com o fator Va , o que aumenta em 300.000 vezes a ativação da protrombina por parte do fator Xa . A trombina age então convertendo o fibrinogênio em fibrina, que é o resultado final da cascata de coagulação.
Fig. 3- Cascata da coagulação. Vias intrínseca e extrínseca , ação das proteínas anticoa-gulantes (proteína C e S) e antitrombina III sob ação da heparina.
Estímulos Anti-Coagulantes
A fluidez do sangue é mantida pelo próprio fluxo sangüíneo , que reduz a concentração dos fatores pró-coagulantes, pela adsorsão de fatores de coagulação e pela presença de múltiplos inibidores plasmáticos : antitrombina, proteína C e S, e o inibidor da via do fator tissular são os inibidores mais importantes e, coletivamente mantém a fluidez do sangue.
Os inibidores plasmáticos agem através de mecanismos diversos. A antitrombina forma complexos com todos fatores de coagulação proteases de serina, exceto com o fator VII . A proteína C , depois de ligada a uma proteína da célula endotelial chamada trombomodulina, é convertida pela trombina em uma protease ativa. A proteína C ativada tem a capacidade de inibir os fatores V e VIII por meio de uma proteólise que lentifica duas reações essenciais da coagulação. A ação da proteína C é facilitada pela proteína S . A deficiência de qualquer uma dessas proteínas leva, como se poderia prever, a estados de hipercoagulabilidade.
Drogas
Anti-coagulantes
Heparina não-Fracionada
O termo heparina refere-se a uma família de mucopolissacarídeos com cadeias de tamanho variável. A ação anti-coagulante da heparina é obtida através da ligação com dois anti-coagulantes naturais , a antitrombina III , um inibidor da trombina , fator X, IX e XI , e o co-fator II da heparina, que age apenas inibindo a trombina . A ligação da heparina com a antitrombina III aumenta a atividade deste fator em 1000 vezes . O fator Xa ligado as plaquetas, e a trombina ligada ao endotélio estão protegidas contra a inibição da antitrombina III. No plasma , uma quantidade aproximadamente 20 vezes maior de heparina é necessária para inativar a trombina ligada à fibrina em relação a trombina livre . As plaquetas também interferem com a função da heparina de outra forma, elas secretam um fator inibidor da heparina , o fator plaquetário IV. Estas características explicam porque é necessário uma quantidade maior de heparina para prevenir a extensão de um trombo que para a prevenir a formação inicial deste trombo .
A heparina não é absorvida pelo trato gastrointestinal , logo sua única via de administração é a parenteral . No sangue , além das proteínas , a heparina também se liga às células endoteliais e monócitos . Os diferentes níveis de heparina ligada as proteínas são responsáveis pelas diferenças das doses de heparina necessárias para se alcançar o objetivo terapêutico entre indivíduos diferentes . Isso também explica a resistência a heparina que alguns indivíduos apresentam, principalmente os que apresentam níveis elevados de proteínas da fase aguda . Por conta dessas características a biodisponibilidade da heparina é variável , e respostas diferentes são obtidas em pacientes diferentes , e até no mesmo paciente em momentos diferentes , com administração de doses fixas de heparina .
A farmacocinética da heparina é complicada , estando condicionada a muitas variáveis , sua meia-vida é dose dependente . A sua ação anti-coagulante aumenta desproporcionalmente em duração e intensidade com o aumento da dose, isso exige um manejo cuidadoso desta droga e uma monitorização de sua ação. O teste mais utilizado para monitorização e ajuste do tratamento anti0coagulante da heparina é o Tempo de Tromboplastina Parcial (TTPa) . O TTPa é mensurado adicionando tromboplastina parcial (uma mistura de fosfolipídeos), uma substância ativadora, e cloreto de cálcio ao plasma citratado. Este teste exibe o ramo da via intrínseca da coagulação. Apesar das diferenças entre os regentes laboratoriais usados para medir o TTPa , a heparinização plena exige que o TTPa esteja aproximadamente 1,5 a duas vezes o valor basal . Técnicas mais precisas para a monitorização da heparinização podem ser obtidas através da determinação dos níveis plasmáticos de heparina ou do fator Xa.
A principal complicação do uso da heparina é a hemorragia , que pode ocorrer mesmo com monitorização adequada dos parâmetros da coagulação. O sítio do sangramento é variável podendo ocorrer no trato gastrointestinal, urinário , pele , glândula supra renal ou outros locais. O risco de sangramento é maior quando se usa heparina intravenosa intermitente (14,2%) em relação a infusão contínua (6,8%) ou via subcutânea (4,1%).
Trombocitopenia induzida por heparina é outro efeito relativamente comum. Ela pode ocorrer de forma transitória e imediata, logo após o início da infusão devido a ação direta sobre as plaquetas causando uma agregação plaquetária . A plaquetopenia persistente , ocorre mais tardiamente , cerca de 10 dias após o início do tratamento e remite cerca de 6 dias após interrupção do tratamento. Reações de anafilaxia ao uso da heparina também podem ocorrer. Pode ocorrer hiperpotassemia em conseqüência de uma inibição da secreção da aldosterona pela supra renal , por um mecanismo ainda não esclarecido . Complicações mais raras com o uso da heparina envolvem : alopecia, necrose cutânea , aumento das enzimas hepáticas. Osteoporose ocorre nos casos de uso crônico de heparina.
Heparina de Baixo peso Molecular
A heparina de baixo peso molecular (HBPM) surgiu como uma opção frente às limitações da heparina não fracionada. Na verdade as HBPMs são fragmentos de heparina não fracionada , obtidas através de reações de depolimeração química ou enzimática controladas. Elas são chamadas de HBPM devido ao seu baixo peso (5000 a 15.000) em relação à heparina não fracionada (3000 a 40.000) . O mecanismo de ação da HBPM é semelhante ao da heparina não fracionada. A ligação da HBPM a antitrombina III ocorre através da mesma seqüência de pentassacarídeos presentes na heparina não fracionada. A HBPM age inibindo apenas o fator Xa , para que ocorra a inibição da trombina é necessário a presença de uma cadeia adicional ,presente apenas na heparina não fracionada, o que não é verdade para a inibição do fator Xa. A importância relativa da inibição da trombina e do fator Xa ainda não está clara, mas há evidências que ambos são importantes. In vitro, a trombina desempenha uma papel mais importante , porque a inibição da trombina previne a ativação dos fatores V e VIII por feedback..
As vantagens da HBPM em relação as heparinas não fracionadas são várias. A HBPM produz um efeito mais previsível , refletindo sua melhor biodisponibilidade , maior meia vida , e seu clearance dose independente.
O fator Xa ligado a membrana plaquetária é resistente à inativação pela heparina não fracionada , mas não a inativação pela HBPM. A HBPM possui uma menor afinidade a ligação ao endotélio, ao fator plaquetário IV assim como as outras proteínas, o que lhe confere uma maior biodisponibilidade. A meia-vida da heparina de baixo peso molecular é maior que a heparina não fracionada (atividade anti-Xa entre 3 e 4 horas para HBPM versus 30 a 150min para heparina não fracionada), além de apresentar menor variabilidade individual.
A HBPM possuem uma menor afinidade ao fator de von Willebrand, aumentam menos a permeabilidade vascular que a heparina não fracionada , e tem pouco efeito sobre as plaquetas. Essas diferenças poderiam explicar porque , em doses equivalentes, a HBPM produz menos episódios de sangramento que a heparina não fracionada em animais de laboratório. A maior meia vida da HBPM e sua biodisponibilidade e efeito mais previsíveis permitem o tratamento utilizando doses únicas subcutâneas , sem monitorização.
Em relação aos efeitos colaterais a HBPM apresenta algumas vantagens em relação a heparina não fracionada . A trombocitopenia e a osteoporose ocorrem menos freqüentemente com a HBPM , além do menor risco de sangramento . A HBPM é atualmente a droga ideal para se utilizar em mulheres grávidas. Assim como a heparina não fracionada a HBPM pode ser antagonizada pelo uso de protamina, o efeito anti-Xa porém , é apenas parcialmente revertido, provavelmente porque a protamina não consegue se ligar as cadeias muito pequenas da heparina de baixo peso molecular.
Anticoagulantes Orais
Os anticoagulantes são derivados da 4-hidroxicumarina (cumarínicos) ou do indan-1,3-diona (compostos indandiônicos) . Warfarin sódico e os outros cumarínicos são anticoagulantes orais, lipossolúveis , ativos apenas in vivo , que exercem sua ação impedindo a ativação da vitamina K pela epoxi-redutase. A característica comum dos cumarínicos é o núcleo de 4-hidroxicumaria. Os diversos compostos que fazem parte deste grupo (warfarin sódico, acenomurol, fenprocoumon ou hidroxicumarina) diferem entre si em relação a velocidade de inibição da epóxi-redutase. Em sua faixa terapêutica os cumarínicos encontram-se ligados apenas a albumina , ligação esta que encontra-se diminuida no estado urêmico. Estes compostos não atravessam a barreira hematoencefálica, porém atravessam a placenta , possuindo efeito teratogênico, além de estar presente no leite materno. O warfarin sofre metabolização hepática, gerando metabólitos pouco ativos, através da conjugação com ácido glicurônico. A meia vida desta droga é dose independente , com variação considerável entre indivíduos, podendo oscilar entre 35 e 45 horas.
A ação dos anticoagulantes orais é decorrente da inibição da síntese dos fatores de coagulação vitamina K-dependente (fatores II, VII, IX e X) além de duas outras proteínas anticoagulantes naturais (proteína C e S). A concentração plasmática destas proteínas caí de acordo com a meia vida de cada uma . Das proteínas que dependem da vitamina K , as que apresentam menor meia vida são a proteína C e o fator VII , o que explica um efeito pró-coagulante inicial dos anticoagulantes orais devido a deficiência da proteína C.
Os anticoagulantes orais apresentam efeitos potencialmente tóxicos e incluem fenômenos trombóticos, hemorragia, necrose cutânea , reações hematológicas, renais e hepáticas. O efeito anticoagulante destes compostos pode ser antagonizado através do uso de vitamina K , porém como o antagonismo conferido por este tratamento exige a síntese dos fatores que foram previamente inibidos, situações de emergência exigem reposição dos fatores de coagulação através da reposição de plasma fresco.
Monitorizando a Terapia com Cumarínicos
A intensidade dos efeitos do warfarin na síntese dos fatores de coagulação diferem entre os pacientes , e até mesmo no mesmo indivíduo. Por conta disso uma monitorização eficaz é necessário quando do tratamento com esta droga .. O teste utilizado para monitorização da terapia é o Tempo de Protrombina (TP) , que das seis proteínas vitamina K-dependente testa apenas 3 ( fatores II, VII e X) . Por outro lado o TP também é sensível a alterações no fator V um fator de coagulação independente da vitamina K. Para determinar o TP , um extrato de tecido (tromboplastina) e cálcio são adicionados ao plasma citratado, e o tempo de formação da fibrina é mensurado. Os extratos de tecido utilizados derivam de órgãos e espécies diferentes , o que exigia que uma padronização fosse criada para um acompanhamento correto dos níveis de anticoagulação . E foi com este fim que foi criado a Relação Normalizada Internacional (RNI) , que é obtido através do seguinte cálculo matemático: (TP paciente / TPnormal)ISI . Esta relação leva em conta as diferenças em relação à potência, dos reagentes utilizados.
No início do tratamento o prolongamento do TP ocorre em conseqüência dos baixos níveis do fator VII , que possui menor meia vida . Consequentemente o paciente pode apresentar um TP prolongado apesar de ainda apresentar a via intrínseca e a via comum sem alterações .Isso explica porque deve-se trocar a terapia com heparina para a anticoagulação oral após um período de pelo menos 1 dia após o RNI desejado ter sido obtido . A monitorização da anticoagulação deve ser feita com regularidade mesmo em pacientes bem controlados já que muitas drogas e alguns tipos de alimentos podem aumentar ou diminuir o efeito dos cumarínicos.
Inibidor Específico da Trombina (Hirudina)
A Hirudina é polipeptídeo , de cadeia única , que possui 65 aminoácidos e peso molecular de aproximadamente 7000 daltons . A hirudina ocorre na natureza em sanguessugas, e é obtida através de técnicas com DNA recombinante para a utilização na prática clínica . Diferente da heparina que possui apenas ação in vivo, a hirudina não precisa de co-fatores endógenos para exercer sua ação anticoagulante , não tendo sua eficácia comprometida por deficiência de qualquer uma dessas proteínas .
A hirudina é um inibidor da trombina, a quem ela se liga com grande afinidade. Com esta ligação todas as funções conhecidas da trombina são inibidas
A meia vida da hirudina em indivíduos jovens é de aproximadamente 60 minutos, enquanto sua meia-vida em relação ao prolongamento do TTPa é de cerca de 2 horas. A hirudina recombinante é um alérgeno fraco.
Diferente da heparina não fracionada e da HBPM , a hirudina penetra no trombo e neutraliza a trombina ligada a fibrina. Além disso a Hirudina, mas não a heparina, reduz a deposição plaquetária após lesão vascular. Como a hirudina não é inibida pelas proteínas plasmáticas e pelo endotélio , seu agente anticoagulante é mais previsível . A agregação plaquetária induzida pela trombina também é inibida , mas não a agregação induzida por outras vias.
Apesar destas características potencialmente benéficas da hirudina , ela não possui antídoto , logo não pode ser antagonizada, e como todas as funções da trombina são inibidas, a ligação entre a trombina e a trombomodulina também é inibida, reação esta que é pré-requisito para a ativação da proteína C e S.
Inibidores da Função Plaquetária
Como já foi dito , as plaquetas desempenham um papel muito importante na manutenção da hemostasia . Por conta disso , e pela diversidade dos mecanismos envolvidos na ativação plaquetária (Fig 4), inúmeras abordagens tem sido desenvolvidas para diminuir a atividade plaquetária. Várias novas estratégias têm sido desenvolvidas como a inibição da síntese da tromboxano sintetase, da tromboxano-endoperoxidase, da modulação da adenilado ou guanilato ciclase (análogos da prostaciclina), a interferência com a glicoproteína Ib-IX (anticorpos monoclonais contra GP1b-IX, fragmentos de von Wilebrand recombinante) e o bloqueio específico da proteína IIb-IIIa (peptídeos sintéticos, anticorpos monoclonais . Existem muitas revisões sobre inibidores plaquetários, apenas os mais comuns na prática clínica atual serão abordados aqui .
Fig 4. Mecanismos envolvidos na ativação plaquetária. Abreviações: AC , adenilato cilcase; DAG , diacilglicerol; PLA, fosfolipase A2 ; PLC, fosfolipase C ; AA, ácido aracnóide; CO, ciclooxigenase; IP ,inositol trifosfato ; CM, calmodulina ;PC , fosfatidilcolina.
Aspirina
Muitas vias enzimáticas levam a agregação plaquetária , a aspirina ao inibir irreverssivelmente a cicloxigenase, inibe seletivamente a via de formação do tromboxano, impedindo apenas parcialmente a agregação plaquetária induzida pelo ADP , colágeno e baixos níveis de trombina. Desde seu lançamento no início do século , a aspirina goza de lugar destacado em relação a consumo e popularidade. Seu nome foi cunhado a partir da denominação Spirae , que identifica um gênero botânico onde se encontram várias espécies que contém salicilato ou derivados em estado natural.
A forma não ionizada dos salicilatos é absorvida por difusão através do trato gastrointestinal. Após a ingestão de 500 mg da droga , os níveis plasmáticos obtidos estão em torno de 20-50Mg/ml . Mais de 50% da droga circulante incorpora-se a proteínas , especialmente a albumina. Após a absorção a aspirina é rapidamente hidrolisada em ácido salicílico no fígado. As etapas subsequentes do metabolismo envolvem a conjugação com a glicina e com a ácido glicurônico, formando o ácido saliciúrico e glicuronídeos. Esses metabólicos e a forma livre da aspirina são eliminados principalmente via urinária.
Os efeitos colaterais da aspirina envolvem principalmente o trato gastrointestinal e envolvem : náuseas , dor epigástrica , úlcera péptica e sangramento .
A aspirina não inibe a aderência plaquetária ao subendotélio ou às placas ateroscleróticas , e nem se opõe a liberação dos grânulos plaquetários. Doses de aspirina variando de 1mg/kg a 1300mg dia produzem efeitos similares na inibição da cicloxigenase plaquetária, com doses elevadas sendo necessárias em situações que geram menor biodisponibilidade da droga. As doses mais altas estão associadas a maiores efeitos colaterais. Apesar da meia vida da plaqueta estar entre 7 a 10 dias , o uso diário da aspirina é necessário na maioria das situações pois , a taxa de renovação diária das plaquetas (cerca de 10%) gera um pool de plaquetas não inibidas suficientes para provocar agregação plaquetária com repercussões clínicas importantes. Preparações de aspirina de liberação lenta, especialmente as de liberação entérica , estão associadas a menor taxa de efeitos colaterais .
Há evidências crescentes que a ação antitrombótica da aspirina seja devido não apenas a inibição da cicloxigenase. Estudos sugerem que a aspirina poderia exibir sua atividade através de da acetilação de algumas proteínas ou através do bloqueio da via da lipoxigenase. A demonstração da existência de dois tipos de cicloxigenase (COX-1 e COX-2) , e estudos futuros podem elucidar todo o mecanismo de ação da aspirina.
Ticlopidina
A ticlopidina pode ser considerada um bioprecursor, ela é inativa in vitro , mas possue uma potente ação anti-agregante in vivo. Ela é um antagonista seletivo não competitivo da agregação plaquetária induzida pelo ADP, que atua bloqueando especificamente a ativação da proteína IIb/IIIa. A ligação do fibrinogênio a proteína IIb/IIIa desencadeada pelo ADP é drasticamente inibida .
A ação da ticlopidina aparece lentamente após o início do uso da droga, sedo necessário três a sete dias para se alcançar o efeito máximo. O principal e mais perigoso efeito colateral da ticlopidina é a depressão da medula óssea. Uma monitorização rigorosa é necessária pelo menos nas primeiras 12 semanas de tratamento . Um análogo da ticlopidina , o Clopidogrel foi desenvolvido , e este composto não mostrou-se tóxico para a célula pluripotente da medula óssea.
Apesar de apresentar eficácia semelhante ou até mesmo melhor que a aspirina em algumas situações, o emprego da ticlopidina ainda encontra-se restrito devido aos seus efeitos indesejados e seu alto custo.
Drogas Trombolíticas
Os trombolíticos agem ativando tanto o plasminogênio solúvel quanto o ligado à superfície, para formar a plasmina. A plasmina quando gerada dissolve o trombo digerindo a fibrina. Os trombolíticos podem ser divididos em coágulo-específicos ,quando agem apenas no plasminogênio ligado a superfície , ou coágulo-não específicos , quando estimulam também a ativação do plasminogênio circulante , gerando uma resposta lítica sistêmica (Fig.5).
Estrptoquinase
A estreptoquinase é uma proteína produzida por varias cepas de streptococos hemolíticos . Ela é constituída por uma cadeia polipeptídica única com 414 aminoácidos , com peso molecular de cerca de 50.000 daltons. A estreptoquinase é um trombolítico não coágulo seletivo, que age indiretamente sobre a fibrina através da ativação do plasminogênio. Após sua administração a estreptoquinase forma um complexo com o plasminogênio. Este complexo passa por uma alteração conformacional que expõe o sítio ativo do plasminogênio . Esses sítios ativos catalisam a ativação do plasminogênio em plasmina. O complexo estrptoquinase-plasmina possui os mesmos sítios ativos da plasmina isolada, porém não possui a capacidade de ativar o plasminogênio e não é inibida pela alfa2-antiplasmina.
Muitos indivíduos possuem anticorpos anti estreptoquinase circulantes decorrentes de infecções prévias. Estes indivíduos necessitam de doses de estreptoquinase suficientes para neutralizar estes anticorpos. Após alguns dias da infusão de estreptoquinase os títulos destes anticorpos elevam-se em 50 a 100 vezes em relação aos valores iniciais, permanecendo em altos títulos por um período de 4 a 6 meses . Por conta disso a estreptoquinase só deve ser reutilizada em um mesmo paciente após um período de do 2 anos ou de preferência, nunca mais .
A principal reação adversa da estreptoquinase é a hemorragia , que pode ocorrer em qualquer lugar. O efeito fibrinolítico pode ser inibido utilizando-se inibidores da fibrinólise, como o ácido aminocaproico ou tranexânico. Apesar de ser uma proteína estranha , a estreptoquinase raramente produz broncoespasmo , rash ou reação anafilática.
Fig 5. Mecansmo de ação de vários trombolíticos ativadores do plasminogênio. O ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rTPA) e a pró-uroquinase (proUK) agem preferencialmete sobre o plasminogênio ligado à fibrina, enquanto que a uroquinase (UK) ,a estrptoquinase (SK) e a anistreplase (APSAC) ativam tanto o plasminogênio ligado a fibrina quanto o plasminogênio livre.
Complexo Ativador da Estrptoquinase Plasminogênio Anisoilato
O complexo ativador da estreptoquinase anisoilato (anistreplase, APSAC) é um trombolítico não coágulo específico, que foi construído com a ajuda da ação enzimática controlada do complexo plasmina-estreptoquinase com uma proteção química reversível do seu centro catalítico. É uma pró-enzima , após a injeção , a hidrólise leva a desacetilação do complexo, que se torna enzimaticamente ativo. Sua meia vida plasmática é de cerca de 70 minutos , em contraste com a meia vida de 25 minutos do complexo estreptoquinase-plasminogênio. Os pacientes que possuem altos títulos de anti-corpos anti-estreptoquinase também não respondem bem com o uso da anistrplase.
Uroquinase
A uroquinase é uma enzima proteolítica , isolada da urina humana ou de culturas de tecidos de rins humanos. A uroquinase é secretada como uma pró-enzima de cadeia única (scu-PA) , a partir da qual é produzida, por proteólise , o ativador do plasminogênio enzimaticamente ativo (tcu-PA) com duas cadeias, uma com peso molecular de 20.000 e outra de 34.000. A uroquinase é um ativador direto do plasminogênio , não é pirogênica ou antigênica , sendo raras as reações alérgicas. A uroquinase utilizada na clínica foi preparada a partir de culturas de células renais embrionárias , e deve ser submetidas a ensaios biológicos e padronizada. Atualmente dispõe-se também do ativador recombinante do plasminogênio da uroquinase de cadeia única (r-scuPA) , este é convertido em uroquinase quando liga-se à fibrina , sendo portanto um agente trombolítico coágulo seletivo.
Ativador do Plasminogênio Tecidual
O ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) natural , é uma proteinase sérica , com peso molecular de 70.000, composto por uma cadeia polipeptídica de 527 aminoácidos. t-PA é convertida pela plasmina em uma forma com cadeia dupla que são mantidas unidas por pontes dissulfeto. O ativador do plasminogênio tecidual utilizado na prática clínica é produzido por técnica de DNA recombinante (altepase) , e consiste principalmente numa forma de cadeia clínica.
A ativação do plasminogênio pelo t-PA é maior na presença de fibrina, o que torna o t-PA um trombolítico seletivo. A fibrina fornece uma superfície que adsorve o t-PA e o plasminogênio , aumentando a concentração do plasminogênio e aumentando a interação entre o t-PA e seu substrato. A alta afinidade do t-PA pelo plasminogênio na presença da fibrina permite ação eficiente no trombo de fibrina enquanto nenhuma ativação eficiente do plasminogênio ocorre no plasma. A plasmina formada na superfície da fibrina tem tanto seus sítios de atividade lítica ocupados como seus sítios de ligação , e por isso é lentamente inativada pela alfa2-antiplasmina. A meia vida da plasmina ligada varia de 10 a 100 segundos , enquanto que a plasmina livre tem meia-vida de cerca de 0,1 segundo.
Reteplase
Reteplase é uma variante do t-PA . O sítio proteolítico ativo e a ação plasminogeniolítica da reteplase não diferem do t-PA na ausência de um estimulador, mas a ação plasminogeniolítica da reteplase na presença de fragmentos de fibrinogênio é 4 vezes menor que a do t-PA , e a ligação da reteplase a fibrina é 5 vezes menor que o t-PA. Essas diferenças podem ser explicadas pela ausência de alguns domínios que a reteplase apresenta. Reteplase e t-PA são inibidos pela PAI-1 em níveis semelhantes.
Análises da farmacocinética da droga mostraram uma maior meia vida da reteplase em relação ao t-PA, em estudos animais a meia vida da reteplase foi de 18,9± 1.5 minutos contra 2,1±0,1 minutos da alteplase.
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